一种多西他赛长循环脂质体冻干制剂及其制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112107549A(43)申请公布日2020.12.22(21)申请号201910544743.8(22)申请日2019.06.21(71)申请人南京康海磷脂生物技术有限公司地址210061江苏省南京市高新开发区创业中心15号楼405室(72)发明人陈文忠张国喜程光秦利利(51)Int.Cl.A61K9/19(2006.01)A61K9/127(2006.01)A61K31/337(2006.01)A61P35/00(2006.01)权利要求书1页说明书9页(54)发明名称一种多西他赛长循环脂质体冻干制剂及其制备方法(57)摘要本发明涉及一种多西他赛长循环脂质体冻干制剂及其制备方法。该脂质体组成成分包括多西他赛、中性磷脂、负电荷磷脂、长循环磷脂、赋形剂，该制备工艺包括制备、均质、分装、冻干等步骤，该脂质体毒副作用低、可延长药物在体内的滞留时间，提高药效，增加药物的稳定性、适合大生产，该制剂无需特殊溶剂复溶，复溶后包封率高、粒径较小且性质稳定，临床使用方便。CN112107549ACN112107549A权利要求书1/1页1.一种多西他赛脂质体冻干制剂，其特征在于每100g多西他赛脂质体冻干制剂中含有以下组分：多西他赛0.5～10g中性磷脂10～100g负电荷磷脂1～10g长循环磷脂1～10g赋形剂10～80g。2.根据权利要求1所述的多西他赛脂质体冻干制剂，其特征在于：所述的中性磷脂为蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、大豆磷脂、氢化大豆磷脂、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱,磷脂酰胆碱含量在70％～99％之间，多西他赛与中性磷脂的摩尔比例在1:10～1:50之间。3.根据权利要求1所述的多西他赛脂质体冻干制剂，其特征在于：所述的负电荷磷脂为二棕榈酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酸、二棕榈酰磷脂酸、二硬脂酰磷脂酸、二月桂酰磷脂酸,多西他赛与负电荷磷脂的摩尔比例在1:1～1:10之间。4.根据权利要求1所述的多西他赛脂质体冻干制剂，其特征在于：所述的长循环磷脂为聚乙二醇磷脂酰甘油、聚乙二醇磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇二硬酯酰磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇二棕榈酰磷脂酰乙醇胺，多西他赛与长循环电荷磷脂的摩尔比例在1:0.1～1:1之间。5.根据权利要求1所述的多西他赛脂质体冻干制剂，其特征在于：所述的赋形剂为甘露醇、葡萄糖、蔗糖、海藻糖、乳糖、麦芽糖中的一种或几种的混合物。6.根据权利要求1、2、3、4或5或4所述的多西他赛脂质体冻干制剂，其特征在于：所述的中性磷脂为蛋黄卵磷脂，磷脂酰胆碱含量为92％，多西他赛与中性磷脂的摩尔比例为1:26；所述的负电荷磷脂为二肉豆蔻酰磷脂酰甘油,多西他赛与负电荷磷脂的摩尔比例为1:2.36；所述的长循环磷脂为聚乙二醇二硬酯酰磷脂酰乙醇胺，多西他赛与长循环磷脂的摩尔比为1:0.43；所述的赋形剂为葡萄糖，所述的葡萄糖的含量为15％。7.一种制备权利要求1所述的多西他赛脂质体冻干制剂的制备方法，具体步骤如下：(1)称取处方量的多西他赛原料、中性磷脂、负电荷磷脂、长循环磷脂溶解于无水乙醇中，减压蒸发法除去溶剂，形成脂质体薄膜。(2)将赋形剂溶解于注射用水中，使用该溶液水化脂质体膜，水化温度在20℃～60℃之间，水化完全后得到脂质体中间体。(3)使用均质机，将脂质体中间体通过适合孔径的微孔滤膜处理，得到所需的粒径及均匀度。(4)无菌条件下分装、冻干，成品在2℃～8℃下保存。8.根据权利要求7所述的多西他赛脂质体冻干制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中的水化温度为45～55℃。9.根据权利要求7所述的一种多西他赛脂质体冻干制剂的制备方法，其特征在于：所制得的粒径范围50～300nm。2CN112107549A说明书1/9页一种多西他赛长循环脂质体冻干制剂及其制备方法技术领域[0001]本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种脂溶性的抗癌药物多西他赛脂质体冻干制剂，及该制剂的制备方法。背景技术[0002]多西他赛是从欧洲红豆杉中提取的前体化合物10-脱乙酰基浆果赤霉素III经半合成得到的紫杉类化合物。最早由法国罗纳普朗克-乐安公司研制开发。它的作用机制与紫杉醇类似，能够加快微管蛋白装配成微管的速率和延长微管的长度，总的作用是加强微管蛋白聚合和抑制微管解聚，导致形成稳定的非功能性微管束，因而破坏有丝分裂和细胞增殖。其抗肿瘤活性是紫杉醇的1.3～12倍，并和紫杉醇没有交叉耐药性，对乳腺癌、非小细胞肺癌和卵巢癌等常见肿瘤均有确切疗效，而且对患有头颈癌、胃癌、胰腺癌及软组织肿瘤的患者也有较好的治疗作用。[0003]多西他赛作为抗肿瘤药物，其毒副作用较大，又因为其在水中的