一种羧基麦芽糖铁的络合与精制工艺.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115403675A(43)申请公布日2022.11.29(21)申请号202211039391.9(22)申请日2022.08.29(71)申请人滨州学院地址256600山东省滨州市滨城区黄河五路391号(72)发明人陈少鹏武海军(74)专利代理机构北京卓岚智财知识产权代理有限公司11624专利代理师张旭东(51)Int.Cl.C08B31/18(2006.01)权利要求书2页说明书5页(54)发明名称一种羧基麦芽糖铁的络合与精制工艺(57)摘要本发明属于药物领域，具体涉及一种羧基麦芽糖铁的络合与精制工艺。本发明通过对影响络合的温度、pH值、碱滴加速度、搅拌转速进行精准控制，使得羧基麦芽糖铁纳米颗粒均匀组装，分子量分布符合要求，且放置过程中无显著变化；采用程序升温法对羧基麦芽糖铁颗粒进行钝化，使得成品分子量降低趋势得到有效控制；综合采用乙醇沉淀、微孔滤膜过滤和程序冻干工艺，对羧基麦芽糖铁中的可见异物、溶剂残留、水分等进行有效控制，使得产品稳定性进一步提高，从而使长期稳定性分子量下降趋势得到解决。CN115403675ACN115403675A权利要求书1/2页1.一种羧基麦芽糖铁的络合与精制工艺，具体包括如下步骤：(1)氧化：a)将麦芽糊精溶解后升温至30‑40℃，在搅拌下向其中滴加NaClO水溶液；b)NaClO水溶液滴加完后，在搅拌下，向其中加入溴化钠固体，反应过程中用pH计在线监测反应液的pH值，始终调节溶液pH在10.0‑11.0；同时在线检测反应液的粘度变化，待粘度降至65‑70mPa·s时，调节反应液的最终pH值至3.0‑5.0终止反应；c)反应停止后，向其中加入无水乙醇进行沉淀，待沉淀完全后，除上清，加水溶解；然后继续向溶解后溶液中加入无水乙醇至沉淀完全；沉淀完毕，除上清，加水溶解得到25wt％‑30wt％的中间体溶液，进行下一步陶瓷膜过滤步骤；(2)陶瓷膜过滤纯化：A.选择孔径为3Kd‑5Kd的超滤膜包对上述步骤(1)得到的中间体溶液进行超滤；当超滤至透过液体积占物料总重的30％‑40％时，取截留液物料样品进行分子量检测，当所测中间体分子量的峰高比值1.5≥H2/H1≥1.2时，停止超滤；B.取上述步骤A所得截留液，向其中加入无水乙醇进行沉淀，沉淀完全后除上清，接着在30℃‑40℃下，真空干燥得中间体羧基麦芽糖；(3)利用得到的中间体羧基麦芽糖经过络合钝化、精制、冻干后制备得到羧基麦芽糖铁。2.根据权利要求1所述的羧基麦芽糖铁的络合与精制工艺，其特征在于，所述麦芽糊精为DE值16‑20的麦芽糊精。3.根据权利要求2所述的羧基麦芽糖铁的络合与精制工艺，其特征在于，所述麦芽糊精与NaClO、溴化钠的加入量比为100：(10‑15)：1。4.根据权利要求3所述的羧基麦芽糖铁的络合与精制工艺，其特征在于，所述NaClO水溶液的浓度为5.2wt％，其加入速度为(1.5‑2.0)L/h。5.根据权利要求1所述的羧基麦芽糖铁的络合与精制工艺，其特征在于，所述步骤(3)的具体操作如下：(一)络合钝化工序：a)将FeCl3.6H2O配制成FeCl3溶液放入反应罐中，在搅拌状态下向其中加入步骤(2)得到的中间体羧基麦芽糖，搅拌至混合均匀，然后调节反应料液的温度至30‑40℃，搅拌下，利用蠕动泵将Na2CO3溶液迅速滴加至反应液中，以制备氢氧化铁胶体；b)上述Na2CO3溶液滴加完毕后，向其中滴加碱性溶液调节反应液的pH至10.5‑11.0，碱性溶液的滴加速度为碳酸钠溶液滴加速度的一半；c)待料液pH值调节至10.5‑11.0后，密封反应罐，将料液温度升至50±2℃并保持50min；然后将料液温度升至68±2℃并保温1h；保温完毕后，调节络合体系的pH＝6.0±0.1，升温至88±2℃保持60min，反应过程中，保持体系的pH＝6.1±0.1；接着继续升温至98±2℃保持50min，此阶段中始终调节pH至6.1±0.1；最后将反应罐加压至5个大气压，蒸汽加热升温至121±2℃，继续保持17min；反应完后，加冷却水使物料降温至室温，再调节物料的pH＝6.1±0.1后备用；(二)精制工序将步骤(一)得到的物料过滤后，取滤液，向其中加入滤液等体积的无水乙醇进行沉淀；2CN115403675A权利要求书2/2页沉淀完毕，去除上清，剩余物料进行离心操作，收集离心后的沉淀物，加水溶解，搅拌均匀后再次进行调节溶液的pH＝6.1±0.1，接着经过过滤所得固体进行冻干操作；(三)冻干a)前、后箱制冷：将步骤(二)所得物料置于冻干机内，关闭冻干机门，关闭放气阀，打开导热循环，开启压缩机，开启阀门，开始前箱制冷至‑30—‑35℃；待前箱制冷至‑30—‑35℃，关闭导热循环，打开后箱阀门给