ALK4:ActRIIB异多聚体及其用途.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110678195A(43)申请公布日2020.01.10(21)申请号201780075170.8(74)专利代理机构北京坤瑞律师事务所11494(22)申请日2017.10.05代理人封新琴(30)优先权数据(51)Int.Cl.62/404,7272016.10.05USA61K38/43(2006.01)62/510,4172017.05.24USC07K16/46(2006.01)C07K19/00(2006.01)(85)PCT国际申请进入国家阶段日A61P21/00(2006.01)2019.06.04A61P25/28(2006.01)(86)PCT国际申请的申请数据A61P3/04(2006.01)PCT/US2017/0554262017.10.05(87)PCT国际申请的公布数据WO2018/067879EN2018.04.12(71)申请人阿塞勒隆制药公司地址美国马萨诸塞州(72)发明人R·库马尔A·格林贝格D·S·赛科R·卡斯顿圭权利要求书30页说明书112页附图13页(54)发明名称ALK4:ActRIIB异多聚体及其用途(57)摘要在某些方面，本公开文本提供了可溶性异聚多肽复合物，其包含ALK4受体的细胞外结构域和ActRIIB的细胞外结构域。在某些方面，此类可溶性ALK4:ActRIIB复合物可以用于调节(促进或抑制)组织或细胞的生长，所述组织或细胞包括例如肌肉、骨、软骨、脂肪、神经组织、肿瘤和/或癌细胞。在某些方面，此类ALK4:ActRIIB复合物可以用于改善肌肉形成、骨形成、代谢参数和与这些组织、细胞网络、肾和内分泌系统相关的障碍。CN110678195ACN110678195A权利要求书1/30页1.一种重组ALK4:ActRIIB异多聚体，其包含至少一种ALK4-Fc融合蛋白和至少一种ActRIIB-Fc融合蛋白，其中该ALK4-Fc融合蛋白包含改变该ALK4-Fc融合蛋白的等电点(pI)的一个或多个氨基酸修饰和/或其中该ActRIIB-Fc融合蛋白包含改变该ActRIIB-Fc融合蛋白的pI的一个或多个氨基酸修饰。2.权利要求1的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中：a)该ALK4-Fc融合蛋白中的该一个或多个氨基酸修饰赋予该ALK4-Fc融合蛋白与该ActRIIB-Fc融合蛋白之间pI的增加的差异；b)该ActRIIB-Fc融合蛋白中的该一个或多个氨基酸修饰赋予该ActRIIB-Fc融合蛋白与该ALK4-Fc融合蛋白之间pI的增加的差异；或c)该ALK4-Fc融合蛋白中的该一个或多个氨基酸修饰赋予该ALK4-Fc融合蛋白与该ActRIIB-Fc融合蛋白之间pI的增加的差异，并且该ActRIIB-Fc融合蛋白中的该一个或多个氨基酸修饰赋予该ActRIIB-Fc融合蛋白与该ALK4-Fc融合蛋白之间pI的增加的差异。3.权利要求2的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中：a)该ALK4-Fc融合蛋白包含提高该ALK4-Fc融合蛋白的pI的一个或多个氨基酸修饰；并且b)该ActRIIB-Fc融合蛋白包含降低该ActRIIB-Fc融合蛋白的pI的一个或多个氨基酸修饰。4.权利要求1-3中任一项的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中ALK4-Fc融合蛋白Fc结构域是IgG1Fc结构域，并且其中该IgG1Fc结构域包含改变该ALK4-Fc融合蛋白的pI的一个或多个氨基酸修饰。5.权利要求4的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中该ALK4-Fc融合蛋白IgG1Fc结构域包含与SEQIDNO:31的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更相同的氨基酸序列。6.权利要求5的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中该ALK4-Fc融合蛋白IgG1Fc结构域包含一个或多个氨基酸取代，所述一个或多个氨基酸取代选自：a)在对应于SEQIDNO:31的N162的位置处的氨基酸取代；b)在对应于SEQIDNO:31的D179的位置处的氨基酸取代；以及c)在对应于SEQIDNO:31的N162的位置处的氨基酸取代和在对应于SEQIDNO:31的D179的位置处的氨基酸取代。7.权利要求6的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中该ALK4-Fc融合蛋白IgG1Fc结构域包含一个或多个氨基酸取代，所述一个或多个氨基酸取代选自：a)在对应于SEQIDNO:31的N162的位置处的精氨酸、赖氨酸或组氨酸取代(N162R、N162K或N162H)；b)在对应于SEQIDNO:31的D179的位置处的精氨酸、赖氨酸或组氨酸取代(D179R、D179K或D179H)；