【精编医学资料】仿制药研发流程.doc

仿制药研发流程(一)产品信息调研（约一周完成）是否有合法原料提供；临床资料、不良反应资料及产品说明书等相关资料；国内及进口制剂剂型及规格；产品质量标准（原研标准、国内首仿标准、药典标准）；原研处方组成及工艺研究资料；药品的稳定性资料；专利情况；生产注册情况（产品原研厂家、国内生产申报厂家数情况）；参比制剂来源等。(二)前期准备（约一个月完成）：1、参比制剂的采购1）首选已进口或本地化生产的原研产品；2）如果无法获得原研产品可以采用质量优良的在发达国家上市的药品如在ICH成员国上市的同品种即美国、欧盟或日本等国的同品种仿制产品。如果上述国家产品已经进口中国可采用进口品。3）如果无法获得符合上述要求的对照品则应在充分考虑立题合理性的前提下采用多家国内上市的主流产品进行深入的对比研究所申报产品的质量应能达到其中最优产品的质量。4）如果确实无法获得符合要求的已上市对照品在充分考虑立题合理性的前提下应按照新药研究的技术要求进行相应的研究。2、原料采购可选用几个厂家的小样进行对比后采购质量较好的（需提供原料厂家资质、发票、检验报告、标准、购销合同及长期供货协议等证明性文件）。3、色谱柱及对照品采购在对原料质量标准、查询到的制剂质量标准分析的基础上拟定标准草案。向原料供应厂家充分了解产品的色谱条件后再对色谱柱及对照品进行采购。包括：色谱柱的型号规格生产厂家；对照品的种类（含异构体）；对照品的规格；对照品的用途（UV或含测用）；对照品采购量（注明价格）。4、辅料采购：根据国内辅料应用情况对原研药的处方组成进行合理分析后确定辅料的采购（厂里已有辅料不采购、需提供辅料厂家资质、发票、检验报告、标准、购销合同等证明性文件）。辅料选用标准：首选药用级；无药用级口服制剂及局部用制剂可选用食用级。若也无食用级考虑更换辅料。5、包材的采购：在参比制剂购买以后参考参比制剂的包装材料结合公司情况拟定包材种类（厂里已有包材不采购、需提供包材厂家资质、发票、检验报告、标准、购销合同等证明性文件）：包材的种类（口服或注射级）；包材的规格（包装规格）；包材药用标准（药典标准或是注册标准）；采购量。此项工作可放缓。(三)处方工艺研究1、原辅料及参比制剂的检验（约一周完成）：确定原辅料的合法来源；参照药典标准或其他相关标准对原、辅料进行检验；出具检验报告书。对参比制剂进行全面的检测检测项目应不仅限于拟定的制剂质量标准。如固体口服制剂应对参比制剂进行溶出曲线的测定对PH值敏感的药物制剂测定5%混悬液PH值；液体制剂应加测黏度、渗透压及PH值等。检验结果汇总。通过这一项目可以基本了解制剂要达到的基本性能。2、处方工艺摸索2.1辅料相容性试验（1）口服固体制剂：通过前期的信息调研中得知原料性质比较稳定对辅料及保存条件没有太多要求时：若能查到原研药的处方组成而拟定的辅料种类与原研药一致的情况下可不做此试验；若在原研药处方的基础上增加辅料种类只需做增加的辅料相容性试验；若查不到处方组成需做辅料相容性试验。具体做法:选若干种辅料将辅料与主药按一定比例混合取一定量参照药物稳定性指导原则中影响因素的实验方法在高温60度、强光、高湿（RH75%、RH92.5%）试验。分别于0天、5天、10天取样。重点考察性状、含量、有关物质等必要时可用原料药和辅料分别做平行对照实验以判别是原料药本身的变化还是辅料的影响。对原料性质完全不了解或通过信息调研得知原料性质不稳定对辅料及保存条件有特殊要求时：即使查到原研药的处方组成仍建议做一辅料相容性试验因为原辅料生产厂家不同稳定性也不同杂质种类也可能有差别。在这种情况下做法可以相对简单一些。例：经过查找原研药的处方所用辅料为：XXXXXXXXX在此基础上将原料和所有辅料按一定常规用量混合用原料及空白辅料做平行对照在高温60度、强光、高湿（RH75%、RH92.5%）试验。分别于0天、5天、10天取样。重点考察性状、含量、有关物质等。（2）液体制剂：液体制剂可不进行此项试验。2.2处方筛选（一般采用单因素试验的方法必要时候可采用正交法）通过上述的辅料相容性试验对主药的稳定性有了基本的认识。(1)固体口服制剂：①先按照辅料的常规用量和常规工艺以制剂基本性能（如口服固体制剂颗粒的可压性、流动性及药片的硬度、脆碎度、水分等）为指标进行初步筛选。②选出两到三个基本性能合格的处方样品进行溶出度曲线测定与原研制剂进行比较找出差距调节辅料的用量使溶出曲线达到一致。③确认两个或三个最佳处方工艺分别作出小样和原研产品对比进行影响因素研究研究项目根据辅料相容性试验的结果来确定基本上选用主药敏感的因素即可！不要求全部因素都做。④初步确定处方工艺。（2）液体制剂：①根据参比制剂的基本性能如黏度、口感、渗透压、PH值等来进行辅料的用量选择。②对于防腐