【精编医学资料】仿制药研发.pptx

仿制药研发流程1、文献调研2、前期准备工作3、合成工艺研究c、工艺优化〔1〕、起始原料的选择a、是药物的重要结构片段b、商业化可得市场上至少有2－3家以上的生产商供给c、反响步聚在起始物料与产品之间至少有2－3步而且有相应的纯化和别离的步骤d、化合物结构的复杂性如有一到两个以上的手性中心一般认为结构比较复杂建议考虑将手性形成前的物料作为起始物料。e、起始物料前端的物料的特性或操作条件的更改对成品质量不会产生显著影响f、由起始物料带入的杂质不能是成品中杂质的显著水平〔2〕起始物料关键质量属性研究a、根据起始物料的合成路线以及产品特性确定起始物料的杂质情况b、采用不同质量的起始物料进行平行实验考验工艺的耐受性并根据相应的结果以及供给商的质量情况确定起始物料的杂质指标〔3〕溶剂、试剂等物料确实定a、操作简单重复性好适合放大原那么b、提高收率提高产品质量c、易除去易回收d、绿色环保例：替格瑞洛水解步骤目前的工艺为：调pH至中性析晶过滤枯燥EA/正庚烷结晶得粗品。也可以采用如下工艺：调pH浓缩去掉甲醇EA萃取水洗浓缩至干EA/正庚烷结晶得粗品。两者均可以得到合格产品但前者操作简单重复性好适合放大用时少且析晶过程中可以除去大极性的杂质提高了产品质量。另外EA/正庚烷结晶时用正已烷或是石油醚进行替代正庚烷也可以得到相同质量的产品但毒性更大也不建议使用〔4〕工艺参数确实定单因素试验确认参数范围对一些可能在放大过程中存在放大效应的参数进行耐受性试验并在放大过程中进行不断的优化。正交试验4、结构确证结构确证的内容：研究用样品的要求：1、明确结构确证用样品的制备方法〔精制方法〕2、应具有一定的纯度3、具有代表性4、如用到对照品应说明对照品的来源、纯度及批号如能有条件获得足够的对照品〔不是自制的工作对照品〕可将对照品和自制样品一起送检对所得图谱进行比照研究如检测工程有文献值可得也需进行比照研究。5、杂质研究杂质研究的根本思路杂质谱分析原料药杂质限度确实定6、晶型研究第十八页共二十三页。7、小试三批8、中试生产中试放大本卷须知：1、工艺逐步放大。2、放大的设备与后期验证的设备尽量保持一致。3、尽可能多的增加取样点和取样频次。4、关注放大效应相关属性的研究a、晶型是否有转化；b、反响时间及工序操作时间长短、设备控制精度等变化对产品质量的影响；c、设备变化对产品质量的影响如小试采用真空枯燥箱而中试放大时采用了双锥枯燥器小试采用了抽滤放大时采用离心。5、关注平安风险。9、商业化验证和动态核查内容总结