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甘肃医药2009年8月第28卷第4期GansuMedicalJournal，Aug2009，Vo1．28，No．4·245·

·博士后研究·

Engrailed基因对中脑多巴胺能神经元发育的影响

包金风贺雄军

中图分类号：IL322．81文献标识码：A文章编号：1004—2725(2009)04-0245-04

神经系统在结构和功能上都是一个高度复杂的系(Substantionnigra，SN)和腹侧被盖(Ventraltegmen—
统，发育生物学虽为生物学中重要的领域，近20年来tum，vT)。脑内的DA主要由中脑黑质产生，在PD，
因新技术的引进，使得发育研究进人基因层次，能更清DA能神经元丢失主要是黑质DA能神经元缺失，故中
楚地了解控制机制。中脑多巴胺(midbraindopamine，脑多巴能神经元是最重要的中枢多巴胺能神经元。从
mDA)能神经元是哺乳动物中枢神经系统多巴胺的主均一的神经上皮细胞群分化为特异性的多巴胺能神经
要来源，对中脑多巴胺神经元的发育过程及其调节机元，其经历了复杂的变化过程，这一过程包括多种转录
制的研究是神经发育生物学的重要问题，多巴胺神经因子和生长因子参与的严格控制过程。中枢神经系统
元的发育是一包括多种转录因子和生长因子参与的严来源于神经外胚层，在胚胎发生过程中，原肠胚分化出
格控制过程。在胚胎发育早期，是由控制中脑发育的神经外胚层，继而形成神经管，神经管自嘴尾轴分化出
多种同源域蛋白调控多巴胺前体细胞的增殖和迁移；前脑、中脑和后脑，在SHH、BMP诱导因子作用下，神
在特异性转录因子Nurrl和Ptx3表达后，多巴胺神经经管背腹轴定型，从此，转录因子开始作用促使mDA
元开始表达特定的表型并合成DA；最终在与纹状体靶的产生。首先起作用的转录因子是Otx一2(E7，小鼠
细胞的正确联系建立的前提下分化成熟；同时这一过胚胎发育的第七天，以下同)，决定最初的神经上皮分
程要受到来自周围细胞信号的相互影响。近20年来化出前、中脑，随之Pax2．、Pax5出现于发育中的中脑同

研究表明，Engrailed基因对中脑多巴胺能神经元发育一区域，Pax2发生的同时，Wnt1分子被表达。Otx2、
的影响。Engrailed(EN一蛋白)是同源盒蛋白转录因Wntl缺失后的纯合子突变与Pax2／5双突变株都有相
子，其含有同源异型结构(homeobox)的蛋白质，是同表现——中脑完全缺失，即所有mDA完全缺
DNA结合蛋白，在胚胎发育、基因表达调节、细胞分失[1I4；体外培养实验与鼠转基因分析【5一】表明Otx2、
化、神经发生等方面发挥重要作用。它能被细胞分泌Pax2、Pax5表达区域是mDA神经元产生的部位。mDA
和内摄，并调节转录和翻译，是神经系统喙尾(A—P)神经元在E9时被SHH、FGF8联合诱导产生。
轴分化的重要决定因子，并控制着中脑多巴胺能神经神经发育是一个渐进的过程，在胚胎发育阶段诱
元的发育和存活。新近研究发现，EN蛋白还具有更多导和维持分化状态依赖于作用在多重水平的大数量基
的功能，包括轴突导向等，并且与一些疾病相关，如帕因的表达。中枢神经系统各种神经元在发育过程中变
金森病(Parkinsondisease，PD)，精神分裂症、自闭症和成各种特定类型的神经元是从原始一致的神经上皮细
药物成瘾等，近来还发现它通过基因融合或基因失调胞逐渐发育形成的。在这个过程中，一系列独特的转
控方式参与肿瘤的发生，被认为是乳腺癌的候选基因。录因子被激活，并且它们决定了神经元的表型。中脑
因此，中脑多巴胺能神经系统由于涉及帕金森病、精神多巴胺能神经元发育过程与一些转录因子密切相关，
分裂症、药物成瘾等多种严重神经精神障碍的病理过这些转录因子在胚胎中脑的正常发育和DA前体细胞
程而受到重视。的增殖以及向DA能神经元的转化等方面起着关键的
作用。研究表明：转录因子在调节中脑多巴胺能神经
1多巴胺能神经元的发育
的发育，至少存在三个基因级联途径；1．Nurrl一多巴胺
DA能神经元在中枢神经系统(CNS)的分布主要合成途径；2．Lmxlb—Pitx3途径；3．Engrailed(En—l／
集中在腹侧中脑核(Ventralmidbrainnudies)，黑质En一2)维持途径-8(见图1)。这些调节途径的关键的
转录因子是Nurrl，Engrailed基因和Lmxlb。其中En—
作者单位：221004江苏徐州，徐州医学院基础医学院药理教研室(包金
风)；100054北京，首都医科大学2001级七年制临床专业(贺grailed同源框转录因子居于核心地位，控制着中脑多
雄军)巴胺能神经元的发育命运。
作者简介：包金风，女，1964年生，北京大学医科部出站博士后，副教授，
硕士研究生导师，主要从