最新精编医学专题—乳腺癌与其癌前病变的抗血管生成疗法-重庆医科大学附属第一医院.ppt

乳腺癌及其癌前病变(bìngbiàn)一、血管生（形）成在肿瘤发生、发展及转移(zhuǎnyí)中的作用已知肿瘤的形成是多步、多击、渐进和复杂的过程在此过程中血管生成起着十分重要的作用。新生血管生成之前(zhīqián)瘤细胞体积多不超过2-3mm3其所需氧和营养由细胞外基质通过弥散渗透方式提供但此时所得营养极其有限肿瘤的生长极为缓慢或不增长可长期处于“休眠状态”或原位癌状态。对人体几乎没有什么危害。一定条件下由于肿瘤的旁分泌作用产生多种血管生成肽以及微环境的多种细胞因子的作用血管内皮细胞开始增殖并形成新的毛细血管。一旦有新生血管形成肿瘤所需氧和营养由血管灌注提供肿瘤呈不可控制的生长(shēngzhǎng)、增殖并沿新生血管转移对人体形成严重危害。可以认为如果没有足够的新生血管就没有肿瘤的生长(shēngzhǎng)、发展和远处转移。上述推断已由多位学者以动物实验加以证实。Folkman将肿瘤移植于兔角膜在未接通角膜血管之前肿瘤并不增大(zēnɡdà)一旦与血管接通10-15天内肿瘤体积增大(zēnɡdà)100倍。说明肿瘤的生长依赖于血管生成。还有实验证明如将癌细胞或癌前病变（如乳腺上皮非典型增生）组织移植于兔角膜(jiǎomó)都能刺激形成新生血管而移植正常组织则无此种反应。说明肿瘤及癌前病变有刺激血管生成的作用。二、肿瘤血管生成的基本(jīběn)过程及其主要影响因素：1、血管生成的基本过程：正常生理条件下血管生成过程受到机体(jītǐ)的严格控制仅在胚胎发育损伤修复等极少数情况下开放。而肿瘤的血管生成失去了控制肿瘤周围宿主原有血管在多种促血管生成因子影响下向肿瘤内长入芽状分支其过程主要有：在瘤细胞产生多种蛋白水解酶作用下宿主原有毛细血管基底膜被降解血管内皮细胞向肿瘤(zhǒngliú)方向移动、增殖随后形成管状结构毛细血管芽向肿瘤(zhǒngliú)内延伸逐渐形成血管腔后者还彼此融合形成血管袢在其周围沉积基底膜成分并被管周细胞包绕成为比较成熟的毛细血管然后血流贯通。但是肿瘤诱发的新生毛细血管结构异常(yìcháng)排列紊乱基底膜不完整管壁很薄癌细胞容易通透而穿入血管内。这种特殊的血管结构是肿瘤细胞容易进入血流发生远处转移的重要解剖基础。肿瘤(zhǒngliú)血管生成的全过程受到机体神经内分泌等因素的影响也受到肿瘤(zhǒngliú)细胞和肿瘤(zhǒngliú)基质细胞表达的生长因子调控。2、血管生成相关因子：可分为血管生成促进(cùjìn)和抑制因子两类：（1）血管生成促进因子：①血管内皮细胞生长因子（VEGF）：它是活力最强最具代表性的促血管生成因子按其所含氨基酸数目可分成4种不同的蛋白质分子(fēnzǐ)包括VEGF121、VEGF165、VEGF189和VEGF206VEGF165是主要的存在形式。VEGF基因的表达与低氧分压多种细胞因子（EGF、TGF-β、KGF等）细胞的分化和转化有关。近有报告雌激素可诱导VEGF基因表达。VEGF最主要的功能是促进血管内皮细胞的分裂由于其受体只存在于血管内皮细胞故对其他类型细胞几乎无促分裂作用。VEGF的功能是通过其受体（VEGFR）介导目前已知VEGFR至少有三种VGEF1、VEGF2、VEGF3前二者都是酪氨酸激酶与VEGF结合后可诱导11种以上(yǐshàng)的蛋白质磷酸化。缺氧在VEGFR基因的表达中也有重要作用。近有报告TGF-β对VEGFR有负调节作用。②其他尚有成纤维细胞生长因子（FGF）α和β、血管生成素（angiogenin）、血小板源性内皮细胞因子（PDGF）、转化生长因子（TGF）β和α、肿瘤(zhǒngliú)坏死因子α（TNF-α）、胸苷磷酸化酶、肝细胞生长因子等均有促血管生成活性。（2）血管生成抑制因子(yīnzǐ)：已知的主要有血小板第4因子（PF4）、γ干扰素及凝血栓蛋白等。三、有关乳腺癌的血管生成(shēnɡchénɡ)抑制剂按其作用靶点的不同可分为以下几类：1、主要抑制血管(xuèguǎn)内皮增殖及血管(xuèguǎn)生成因子表达、传递的⑴TNP-470（AGM-1470）1992抑制内皮细胞的增殖和迁移Ⅲ期临床⑵Angiostatin1994尚有诱导凋亡的作用Ⅱ期临床⑶Endostatin199