乳腺癌和其癌前病变的抗血管生成疗法专家讲座.pptx

乳腺癌及其癌前病变一、血管生（形）成在肿瘤发生、发展及转移中作用已知肿瘤形成是多步、多击、渐进和复杂过程，在此过程中血管生成起着十分主要作用。新生血管生成之前，瘤细胞体积多不超出2-3mm3，其所需氧和营养由细胞外基质经过弥散渗透方式提供，但此时所得营养极其有限，肿瘤生长极为迟缓或不增加，可长久处于“休眠状态”或原位癌状态。对人体几乎没有什么危害。一定条件下，因为肿瘤旁分泌作用产生各种血管生成肽以及微环境各种细胞因子作用，血管内皮细胞开始增殖并形成新毛细血管。一旦有新生血管形成，肿瘤所需氧和营养由血管灌注提供，肿瘤呈不可控制生长、增殖并沿新生血管转移，对人体形成严重危害。能够认为，假如没有足够新生血管，就没有肿瘤生长、发展和远处转移。上述推断已由多位学者以动物试验加以证实。Folkman将肿瘤移植于兔角膜，在未接通角膜血管之前，肿瘤并不增大，一旦与血管接通，10-15天内肿瘤体积增大100倍。说明肿瘤生长依赖于血管生成。还有试验证实，如将癌细胞或癌前病变（如乳腺上皮非经典增生）组织移植于兔角膜，都能刺激形成新生血管，而移植正常组织则无此种反应。说明肿瘤及癌前病变有刺激血管生成作用。二、肿瘤血管生成基本过程及其主要影响原因：1、血管生成基本过程：正常生理条件下，血管生成过程受到机体严格控制，仅在胚胎发育，损伤修复等极少数情况下开放。而肿瘤血管生成失去了控制，肿瘤周围宿主原有血管在各种促血管生成因子影响下，向肿瘤内长入芽状分支，其过程主要有：在瘤细胞产生各种蛋白水解酶作用下，宿主原有毛细血管基底膜被降解，血管内皮细胞向肿瘤方向移动、增殖，随即形成管状结构毛细血管芽，向肿瘤内延伸，逐步形成血管腔，后者还彼此融合形成血管袢，在其周围沉积基底膜成份，并被管周细胞包绕，成为比较成熟毛细血管，然后血流贯通。不过，肿瘤诱发新生毛细血管结构异常，排列紊乱，基底膜不完整，管壁很薄癌细胞轻易通透而穿入血管内。这种特殊血管结构是肿瘤细胞轻易进入血流,发生远处转移主要解剖基础。肿瘤血管生成全过程，受到机体神经内分泌等原因影响，也受到肿瘤细胞和肿瘤基质细胞表示生长因子调控。2、血管生成相关因子：可分为血管生成促进和抑制因子两类：（1）血管生成促进因子：①血管内皮细胞生长因子（VEGF）：它是活力最强，最具代表性促血管生成因子，按其所含氨基酸数目可分成4种不一样蛋白质分子，包含VEGF121、VEGF165、VEGF189和VEGF206，VEGF165是主要存在形式。VEGF基因表示与低氧分压，各种细胞因子（EGF、TGF-β、KGF等），细胞分化和转化相关。近有汇报雌激素可诱导VEGF基因表示。VEGF最主要功效是促进血管内皮细胞分裂，因为其受体只存在于血管内皮细胞，故对其它类型细胞，几乎无促分裂作用。VEGF功效是经过其受体（VEGFR）介导，当前已知VEGFR最少有三种，VGEF1、VEGF2、VEGF3，前二者都是酪氨酸激酶，与VEGF结合后可诱导11种以上蛋白质磷酸化。缺氧在VEGFR基因表示中也有主要作用。近有汇报，TGF-β对VEGFR有负调整作用。②其它还有成纤维细胞生长因子（FGF）α和β、血管生成素（angiogenin）、血小板源性内皮细胞因子（PDGF）、转化生长因子（TGF）β和α、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、胸苷磷酸化酶、肝细胞生长因子等都有促血管生成活性。（2）血管生成抑制因子：已知主要有血小板第4因子（PF4）、γ干扰素及凝血栓蛋白等。三、相关乳腺癌血管生成抑制剂按其作用靶点不一样可分为以下几类：1、主要抑制血管内皮增殖及血管生成因子表示、传递⑴TNP-470（AGM-1470）1992抑制内皮细胞增殖和迁移Ⅲ期临床⑵Angiostatin1994还有诱导凋亡作用Ⅱ期临床⑶Endostatin1997还有诱导凋亡作用Ⅱ期临床⑷CA4P还有诱导凋亡作用Ⅰ期临床⑸抗VEGF单抗1999阻断VEGF、BFGF、PDGFⅢ期临床⑹Genistein，抑制内皮细胞增殖，抑制VEGF、bFGF、EGF、TGF-α、PDGF活性2、抑制细胞外基质形成⑴Neovastatin1996抑制基质金属蛋白酶，抑制细胞外基质降解、Ⅲ期临床⑵Marimastat（BB2516）1999作用与Neovastatin类似、Ⅱ期临床⑶近有bay12-9566，AG3340，COL-3，BMS-275291等，也已进入Ⅰ期临床试验3、抑制整合素等粘附因子⑴Vitaxin（LM609）、抑制内皮细胞表皮整合素、Ⅱ期临床⑵近有抗整合素、αVβ3单抗，batimastat，EMDI21947等4、非特异作用机理⑴反应停（thalidomide），，也有认为有直接抑制内皮细胞增殖作用，Ⅱ期临床⑵另有白介素12，CAZ，IM862等四、乳腺癌前病变——腺上皮非经典