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地尔硫卓的合成.pdf

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中国医药工业杂志〔 ,昭, ,、 ,一, 尸生 , 。几,时 , 左二,,, , , ,压人,, , 少, ,二 七“, 哭, , , , , ,,· 同的专著一,一,了一, 」 、厂。叼,, , 月另二 ,, 丁。〔, 哇, , 同的专著一已‘。 , ,, ,, 同的专著一 ,一 盛, 一,一 葱,”一泣‘“‘。二艺“落”。通“,‘,乞, ,,, ,年月日收稿」 地尔硫罩的合成 张孝义 中国医药研究开发中心,北京 摘要重点介绍了地尔硫罩的化学合成和拆分方法,以及近年来在其不对称合成领域的进展。 关键词地尔硫罩化学合成拆分不对称合成 , 地尔硫罩恤属苯并硫氮杂草基一一乙酞氧基一一一二甲基氨基乙基一么 ,一一一一 类钙拮抗剂化学名为’甲氧基苯一二氢一,一苯并硫氮杂茸一临一酮盐酸 ··中国医药工业杂志,, 、 盐,适用于缺血性心脏病运动性心绞痛及陈麻黄碱〔,或一赖氨酸〔〕拆分中间体一 旧性心肌梗塞引起的心绞痛。年由日本一甲氧基苯基一一一氨基苯硫基一一经基 田边公司开发上市成为世界畅销药物。的化丙酸和用一伪麻黄碱〔”拆分一一 。 学合成主要有拆分法和不对称合成法本文甲氧基苯基一一一硝基苯硫基一一经基丙 〕 着重介绍的不对称合成酸。麻黄碱拆分效果不好,而赖氨酸和伪 化学拆分法麻黄碱拆分的产物光学纯度高,产率高,加上 的化学合成路线及相应的拆分试剂都赖氮酸价廉,因而赖氨酸拆分得到了工业上 进行过全面的研究〔’一“’。最早采用辛可尼定的广泛应用。亦可用酒石酸团拆分一 一一一一一一 拆分终产物“甲氧基苯基乙一甲氧基苯基一一一氨基苯硫基一一经基 酞氧基一一一二甲基氨基乙基一,一二氢丙酸甲醋。用一一苯乙胺〔,拆分 ,一一一‘ 苯并硫氮杂覃酮〔’,由于拆分一甲氧基苯基一,一环氧丙酸甲醋,因 。 终产物,原料浪费大,产品成本高后改用拆分试剂昂贵,工业意义不大。 叫沐才石 、咨二人刊。·场‘洲吼亡 翻产洲 ‘ 试 乙、‘。 ‘ 洛、 。、“厅户刃协介书丫 产、刊了‘刃、‘、可‘片 丫 、、一‘一 呱—一气、乌 、 近年来的研究表明,许多酶如蛋白酶肤年等〔’,采用不 酶和脂酶都具有不同程度选择性水解的活对称催化环氧化法,成功地合成了手性中间 一 性〔‘’‘,特别是从粘质沙雷氏菌中提取的脂体,一一一甲氧基苯基一,一环氧 。 酶,选择性很高由此可很方便地制得风丙酸甲醋。 ,, 的‘再由制备这将是一条可,年等〔‘〕用新型的手性环 。 能工业化的路线氧化催化剂,一成功地对‘六一一一甲 不对称合成法氧基苯基丙烯酸异丙酷进行不对称环 随着不对称合成研究的深入,许多新的氧化,制得光学纯度高的一一甲氧基苯基 不对称合成方法和试剂的出现,为的不对,一环氧丙酸异丙醋汤,从而 称合成提供了可能性和现实性,其主要进展开发了一条新的不对称合成路线。 。 如下不对称亲核加成反应 不对称催化环氧化,年等〔“’用非对映面辨别亲 中国医药工业杂志寸 、、 。。 ‘卜一卜了一峥习 ·兰 十仓 〔侧 毛仓胃习 谬’之、’。一‘ 吼’‘服“,’叫丫切 百,‘ 二、、、, 亡卜乙、一汀协 ‘ 、、,丫一,尸,‘诀丫人 侧义‘’一甲 又一厂一盯 ‘ 臼二盆一头‘内 公一 ’·气厂 “、扮卜 、、、夕洲月 悦, ‘眨日‘旧 一心四丫。介伤, ‘’考 匆之 , 曰 月 · 酬 了 一一一 ‘一丈了、瓦物 二一一 核加成反应不对称合成。 实现了的 认“ 肺淤甘于少黄不胃擎一 · ‘的的,,之 手性诱导的反应,一环氧丙酸一一苯基环己酷,其关键 年等〔’〕成功地利用不对是采用手性助剂,一一苯基环己醇的 称诱导的反应合成了对映体过量的氯乙酸醋。 中间体,,一一甲氧基苯丛 八产丫”八 ,,, 。。 一业竺三竺认、人 火八护。长八 · , ‘”『 而‘” 口月吞铭一 ·“ 气篙二卜吕 由于主产物在中的溶解度大于提供了可能性,全合成方法如下 副产物,分离十分方便,这为工业化生产 魂了·中国医药工业杂志压 、 · ’“,” 口万, 一百示产恤 闻、联 “沐、。。妞 双一·址场卜。户沪心朋﹄ ”栩州 ·一 丫活一从刃由娇 一丽一勺目巨 面一。花亡八 一毛旧刀一 近年来由于酶水解动力学拆分技术的发才 ,一一一 展已可通过氯乙酸苯基环己酷的酶一 日木公开特许生 水解制得,一一苯基环己醇,这为该 。 路线的工业化提供了条件一 ,日本公开特许一 文献查阅至年月 ,, 参考文献侣且三二‘,二,勺, 七, 入日本公开特许一了生生 丫,, , ,, 日本公开特许一丁一‘ 日本公开特许一 , , ‘””““,,‘、,“,‘,”万‘