盐酸地尔硫卓的合成方法及应用.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113336724A(43)申请公布日2021.09.03(21)申请号202110638156.2A61P9/12(2006.01)(22)申请日2021.06.08A61P9/06(2006.01)(71)申请人海南锦瑞制药有限公司地址570216海南省海口市南海大道海口保税区8号厂房(72)发明人潘淑华王进宇王寿春(74)专利代理机构北京汇智英财专利代理事务所(普通合伙)11301代理人赵翠璞(51)Int.Cl.C07D281/10(2006.01)A61K31/554(2006.01)A61K9/00(2006.01)A61P9/00(2006.01)A61P9/10(2006.01)权利要求书1页说明书6页附图1页(54)发明名称盐酸地尔硫卓的合成方法及应用(57)摘要本发明属于药物合成领域，公开了一种盐酸地尔硫卓的合成方法及应用。本发明所提供的盐酸地尔硫卓的合成方法是通过顺‑（2S，3S）化合物1和化合物2经过缩合关环和酯化反应后，加入盐酸成盐，即得所述盐酸地尔硫卓。本发明所提供的盐酸地尔硫卓的合成方法，缩短了合成步骤，提高了反应收率，降低了工业生产成本，节约了合成的时间成本。本发明适用于盐酸地尔硫卓的合成，所合成的盐酸地尔硫卓用于制备注射用盐酸地尔硫卓。CN113336724ACN113336724A权利要求书1/1页1.一种盐酸地尔硫卓的合成方法，其特征在于：所述合成方法是：1)取顺‑(2S，3S)化合物(1)和化合物(2)混入有机溶剂，加入碘化亚铜和有机碱，进行缩合关环反应，反应结束后，得到化合物(3)；2)步骤1)所得的化合物(3)在1,4‑二氧六环中与醋酸或醋酸酐进行酯化反应，反应结束后，用碳酸钠调节pH至碱性，再加入盐酸，即得所述盐酸地尔硫卓，其反应式为：2.根据权利要求1所述的盐酸地尔硫卓的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂为四氢呋喃、N,N‑二甲基甲酰胺或N‑甲基吡咯烷酮；所述有机碱为三乙胺、N,N‑二异丙基乙胺或乙醇钠。3.根据权利要求1或2所述的盐酸地尔硫卓的合成方法，其特征在于：所述缩合关环反应的反应温度为85～120℃、反应时间为1～5h。4.根据权利要求1或2所述的盐酸地尔硫卓的合成方法，其特征在于：所述酯化反应的反应温度为100～120℃、反应时间为2～4h。5.根据权利要求1‑4中任意一项所述的盐酸地尔硫卓的合成方法的一种应用，其特征在于：所述合成方法用于合成盐酸地尔硫卓；所合成的盐酸地尔硫卓用于制备注射用盐酸地尔硫卓。2CN113336724A说明书1/6页盐酸地尔硫卓的合成方法及应用技术领域[0001]本发明属于药物合成领域，涉及一种心血管药物的合成方法及应用,具体地说是一种盐酸地尔硫卓的合成方法及应用。背景技术[0002]心血管药物地尔硫卓(Diltizaem)是苯并硫氮卓类钙离子通道阻滞剂，钙拮抗剂对扩张冠状血管有明显的作用，临床中多用于心律失常、心绞痛、高血压等心血管疾病的治疗。盐酸地尔硫卓的化学名为顺‑(2S，3S)‑(+)‑5‑[(2‑二甲氨基)乙基]‑2‑(4‑甲氧基苯基)‑3‑乙酰氧基‑2,3‑二氢‑1,5‑苯并硫氮杂卓‑4(5氢)‑酮，结构式为：[0003][0004]盐酸地尔硫卓存在2个手性中心，其中只有(2S,3S)‑异构体具有药理活性。盐酸地尔硫卓的合成目前主要有化学拆分、不对称合成及运用生物酶拆分技术合成等方法：[0005]化学拆分是目前合成地尔硫卓应用最多的方法，很多文献都报道它的化学合成路线及相对应的拆分方法，目前用于大生产的合成路线，都是以茴香醇为原料，经多步反应得到最终的产物。虽然关于盐酸地尔硫卓的相应的拆分试剂都得到过全面的研究。其中，最早报道的是采用辛可尼定拆分地尔硫卓，化学拆分最终产物，资源损失浪费大，整条路线成本高。后改用1‑赖氨酸或者1‑麻黄碱拆分中间体，赖氨酸比麻黄碱拆分的光学纯度高且产率也高，加上1‑赖氨酸价格便宜，所以使用1‑赖氨酸拆分在工业上得到了广泛应用，但是合成路线依旧冗长，且反应理论收率最高为50％，这样就会有大量资源的浪费。[0006]不对称合成法是通过利用催化剂进行不对称二羟化或环氧化反应，但是所用的催化剂使得合成成本居高不下，不利于工业化的大规模生产。[0007]生物酶水解拆分是通过脂肪酶催化拆分盐酸地尔硫卓的方法，脂肪酶是一类常用的生物催化剂，最终可以得到ee>99％的中间体，而且可以将地尔硫卓的合成路线由原来工业化常用的9步反应缩减为5步。但生物酶拆分也存在很多问题，比如说目前已有的拆分产物的利用率也还不确定，这些都是现实当中亟待解决的问题。[0008]近年来盐酸地尔硫卓的合成工艺受到了很大的关注，研究出一条收率高、成本低、反应条件温和、