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药物经鼻入脑转运的方法及研究进展
吴红兵，胡凯莉，蒋新国基金项目：国家973资助项目(2007CB935800)
作者简介：吴红兵，男，博士研究生通讯作者：蒋新国，男，研究员，博士生导师Tel/Fax:[phone]E-mail:[e-mail]

摘要：目的阐述药物经鼻入脑吸收特点、经鼻入脑转运通路，以及增加直接入脑转运的方法。方法依据近些年国内外的相关文献对药物经鼻直接向脑部递送的方法进行综述。结果与结论选择性增加药物或制剂在鼻腔(嗅)黏膜上的分布或滞留时间是提高药物直接入脑量的前提，提高药物经鼻入脑转运的方法有：制成前体药物，处方中加入吸收促进剂，改变剂型，凝集素介导转运以及由噬菌体展示技术选得的鼻腔入脑（特异）肽介导转运；还包括离子透入法、超声透入疗法、电转运和特殊给药装置，来增加药物在嗅黏膜的沉积和入脑转运。新型鼻腔递药系统的进一步研究将为脑部疾病的治疗带来新的希望和广阔前景。
关键词：鼻腔，直接入脑转运，嗅黏膜，脑部疾病
中图分类号：R944

近年来的研究表明，鼻腔不仅可向脑内转运金属离子[1-3]、病毒[4,5]，而且能够递送小分子药物[6-8]、蛋白多肽药物[9]以及转染基因[10,11]。通常，药物或外源性物质转运进入中枢神经系统(Centralnervoussystem,CNS)的速度和程度，除了与药物自身理化性质有关，还受入脑部位由微血管或脉络丛构成的特有解剖学屏障，如血-脑屏障（Blood-brainbarrier,BBB）、血-脑脊液屏障（Blood-cerebrospinalfluidbarrier,BCFB）和鼻-脑屏障（Nose-brainbarrier,NBB）等的限制。血-脑屏障阻碍了绝大部分药物的入脑转运，而经鼻给药可能较口服等给药途径的吸收和起效更迅速，为脑部疾病的治疗或常规给药途径下脑内浓度极低药物的疗效发挥提供了一种有效的新途径。鼻腔给药是中国中医的一种古老给药方式，早在汉代（公元150年），张仲景就采用“薤捣汁，灌鼻中”的方法，发挥开窍回苏的急救作用；《中国药典》也收载“通关散”，将细辛等三味中药经鼻给药治疗中风、昏厥[12]。此外，包括降钙素、血管活性肠肽、褪黑激素[13]和胰岛素等多肽药物[14]也成功实现了经鼻入脑转运。近二十多年来，鼻腔给药作为非侵入性脑内递药途径取得了迅速发展，因其安全、有效、患者易于自主用药等优点而成为脑内靶向递药系统研究的热点之一。因此本文综述了药物经鼻吸收特点、经鼻入脑转运通路，以及增加药物经鼻入脑量的方法。
1鼻腔的解剖生理和吸收特点
鼻腔是一个复杂的器官，由鼻中隔分为左右两个腔，内面覆以黏膜。根据功能及组织结构的不同可将其分为三个部分：鼻前庭、呼吸部和嗅部[15](Fig1.A,B和C)。与CNS递药相关的主要是嗅部的嗅黏膜，人类的嗅黏膜位于鼻腔顶部，含有嗅细胞，该细胞是一种双极神经元，一端与外环境相通，另一端在固有层内形成嗅神经，嗅神经穿过筛骨筛板进入CNS的嗅球；另外，围绕嗅神经束的间质液又与蛛网膜下隙的脑脊液(cerebrospinalfluid,CSF)相通，药物通过此间质液经CSF进入CNS。呼吸部黏膜富含毛细血管，血流丰富，是鼻腔中最大的部分，药物由此吸收进入体循环系统，其中仅有部分随后可通过血-脑屏障进入CNS。而鼻前庭几乎无吸收功能。正是由于嗅黏膜与脑存在直接转运通路，才赋予了鼻腔给药途径独具的脑内递药特性。

图1人鼻腔宏观分区(A)鼻前庭，(B)呼吸部和(C)嗅部；以及嗅部解剖结构
Fig1.Macro-viewofthehumannasalcavity(A)vestibular,(B)respiratory,and(C)olfactoryregion;andtheanatomyofolfactoryregion.
2经鼻入脑转运通路
尽管有证据表明药物经鼻给药可在几分钟内到达CNS，但关于药物经鼻黏膜吸收入脑转运的通路仍不是十分明确。目前认为主要有4条途径[16](Fig2)：①嗅神经通路：物质经胞饮、内吞或简单扩散进入嗅细胞的轴突，经轴浆流动在嗅神经元细胞体内转运至嗅球，进一步到达嗅脑。此通路特点为吸收缓慢，最快需1～2小时，有的可长达24小时。②嗅黏膜上皮通路（或嗅通路）：物质吸收进入嗅上皮的支持细胞和腺体，或穿过细胞间隙进入细胞间液，在到达固有层时，经嗅神经束周围间隙转运进入脑脊液。此通路的特点为起效较嗅神经通路快，通常几分钟内即可起效。③血液循环通路：物质经毛细血管或血流丰富的呼吸部黏膜吸收，或通过嗅区的固有层而进入血液循环，然后通过BBB进入CSF或脑组织。④三叉神经通路：Thorne等[17]通过鼻腔给予125I-IGF-1，在三叉神经检测到的125I-IGF-1浓度