gehog通路与TGF-β通路对肝纤维化的影响.docx

在胚胎组织和胚胎发育过程中Hedgehog（HH）通路具有非常显著的作用如增殖、分化、和组织构建等在成年人的组织和器官中HH信号传导涉及组织修复和再生。作为对靶基因进行调控的核心因子Gli能够对TGF-β通路进行调控。对于多种细胞过程转化生长因子-β（TGF-β）家族因子都能够进行调控其中包括细胞外基质合成、细胞迁移、分化和增殖等对于组织内环境稳定的维持和胚胎发育都能够实现积极的调控作用。通过对下游Smad蛋白进行介导依赖Gli2实现对Gli1的快速诱导进而实现对HH通路的调控。尽管它们的典型信号转导级联已被很好地表征但越来越多的证据表明这些途径能够发挥重叠的活性成为纤维化和癌症的治疗靶向。1.HH信号通路的调控作用下游靶基因、转录因子、跨膜蛋白和膜蛋白复合物以及分泌性糖蛋白配体是组成HH通路的主要基本内容。DesertHH（Dhh）、IndianHH（Ihh）和SonicHH（Shh）这三种分泌型Hh配体是哺乳动物最基本的三种配体并且这三种配体所在区域各不相同。在毛发、皮肤、肢体、消化道和神经系统当中主要是SHH进行参与；在胰腺、消化道的发育过程中主要是Ihh进行参与；外神经周围、胰腺和性腺当中才会有Dhh分布。其中阳性表达最高、分布最广的蛋白就是Shh。HH信号通路中存在两个跨膜蛋白受体：Smoothened（Smo）和Ptched（Ptch）是Ptch1与Ptch2分别是Ptch的两个同源基因。Hh配体与Ptch的结合活性受到生长阻滞特异基因1（growtharrestspecificgene1Gas1）、Hh相互作用蛋白（Hip）、细胞黏附分子相关/被癌基因下调基因（celladhesionmolecule-related/down-regulatedbyoncogenesCdon/Cdo）及其家族成员Boc等的调节。Hip抑制Hh与Patch结合负性调控HH信号通路。Gas1是一种GPI锚定细胞表面蛋白既往认为Gas1对Hh与Ptch结合产生抑制作用目前则认为其通过结合Hh信号结合肽以增强传导作用Cdon/Cdo及Boc有利于Hh与Ptch结合促进信号传导。作为G蛋白耦联受体超家族的成员之一Smo主要通过靶基因活性和细胞信号传导。胞质蛋白复合体的主要由Fu抑制物［（suppressoroffusedSu（Fu）］、苏氨酸基和丝氨酸以及类运动蛋白（Costal-2Cos2）和锌指转录因子Gli构成。Gli1Gli2Gli3分别是Gli的三个亚型：分别编码相应蛋白这些蛋白定位于胞核及细胞基质其中具有抑制和激活双重功能的是Gli2能够发挥转录抑制功能的是Gli3而Gli1的功能就是转录激活。同时参与HH通路转导的核内因子还有蛋白激酶A（PKA）类等。通常情况下Smo蛋白和Ptch结合之后能够有效的抑制下游通路从而将Hh信号控制在静息状态从而将HH下游的Gli效应分子进行磷酸化最终实现对基因表达的抑制作用。当和Hh蛋白与Ptch结合以后Ptch不再对对Smo有抑制作用Smo会将信号传递给由驱动蛋白Cos2和Fu组成的蛋白复合体从Gli成员中的转录因子（cubitusinterruptusci）向核内进行转移促使下游基因进行表达。综上Hh、Smo、Fu能够激动HH信号通路而Ptch、Cosd2、Su（Fu）起抑制作用。HH信号通路的重要成员Gli蛋白是重要的转录基因是激活HH通路的重要因子。Gli2作为Gli1的功能上游同时是HH通路的核心递质它能和Glil启动因子相结合从而促进Glil表达。调节HH通路的下游信号通路如TGF-βNotchWntEGF等通路并与之发生交互作用形成信号网络。2.TGF-β通路的调控作用在哺乳动物中的TGF-β配体的产物存在3种形式：TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3。TGF-β信号通路有TGF-βⅠ型受体（TβRⅠ）、TGF-βⅡ型受体（TβRⅡ）与TGF-βⅢ型受体（TβRⅢ）三种的高亲和力受体TβR-I和TβR-Ⅱ都是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶受体是细胞内激活TGF-β信号的基本受体。虽然TβR-Ⅲ缺乏固有的酶活性但是它是最丰富的受体它作为一个辅助因子调节TGF-β的细胞反应。作为Sma蛋白和Mad蛋白以及类似物的统称Smad蛋白可以从其功能和结构上分成三种：第一种是抑制型（InhibitorySmadI-Smad)：主要为Smad6与Smad7它们在TGF-β信号中主要进行负调节作用；第二种是受体特异型（Receptor-specificSmadR-Smad)：它由TβRⅠ所