2022gehog通路与TGFβ通路对肝纤维化的影响.doc

在胚胎组织和胚胎发育过程中Hedgehog（HH）通路具有非常显著的作用，如增殖、分化、和组织构建等，在成年人的组织和器官中，HH信号传导涉及组织修复和再生。作为对靶基因进行调控的核心因子，Gli能够对TGF-β通路进行调控。对于多种细胞过程，转化生长因子-β（TGF-β）家族因子都能够进行调控，其中包括细胞外基质合成、细胞迁移、分化和增殖等，对于组织内环境稳定的维持和胚胎发育都能够实现积极的调控作用。通过对下游Smad蛋白进行介导，依赖Gli2实现对Gli1的快速诱导，进而实现对HH通路的调控。尽管它们的典型信号转导级联已被很好地表征，但越来越多的证据表明这些途径能够发挥重叠的活性，成为纤维化和癌症的治疗靶向。
1.HH信号通路的调控作用
下游靶基因、转录因子、跨膜蛋白和膜蛋白复合物以及分泌性糖蛋白配体是组成HH通路的主要基本内容。DesertHH（Dhh）、IndianHH（Ihh）和SonicHH（Shh）这三种分泌型Hh配体是哺乳动物最基本的三种配体，并且这三种配体所在区域各不相同。在毛发、皮肤、肢体、消化道和神经系统当中主要是SHH进行参与；在胰腺、消化道的发育过程中主要是Ihh进行参与；外神经周围、胰腺和性腺当中才会有Dhh分布。其中阳性表达最高、分布最广的蛋白就是Shh。HH信号通路中存在两个跨膜蛋白受体：Smoothened（Smo）和Ptched（Ptch）是，Ptch1与Ptch2分别是Ptch的两个同源基因。Hh配体与Ptch的结合活性受到生长阻滞特异基因1（growtharrestspecificgene1，Gas1）、Hh相互作用蛋白（Hip）、细胞黏附分子相关/被癌基因下调基因（celladhesionmolecule-related/down-regulatedbyoncogenes，Cdon/Cdo）及其家族成员Boc等的调节。Hip抑制Hh与Patch结合，负性调控HH信号通路。Gas1是一种GPI锚定细胞表面蛋白，既往认为Gas1对Hh与Ptch结合产生抑制作用，目前则认为其通过结合Hh信号结合肽以增强传导作用，Cdon/Cdo及Boc有利于Hh与Ptch结合促进信号传导。作为G蛋白耦联受体超家族的成员之一，Smo主要通过靶基因活性和细胞信号传导。胞质蛋白复合体的主要由Fu抑制物［（suppressoroffused，Su（Fu）］、苏氨酸基和丝氨酸以及类运动蛋白（Costal-2，Cos2）和锌指转录因子Gli构成。Gli1，Gli2，Gli3分别是Gli的三个亚型：分别编码相应蛋白，这些蛋白定位于胞核及细胞基质，其中具有抑制和激活双重功能的是Gli2，能够发挥转录抑制功能的是Gli3，而Gli1的功能就是转录激活。同时参与HH通路转导的核内因子还有蛋白激酶A（PKA）类等。
通常情况下，Smo蛋白和Ptch结合之后，能够有效的抑制下游通路，从而将Hh信号控制在静息状态，从而将HH下游的Gli效应分子进行磷酸化，最终实现对基因表达的抑制作用。当和Hh蛋白与Ptch结合以后，Ptch不再对对Smo有抑制作用，Smo会将信号传递给由驱动蛋白Cos2和Fu组成的蛋白复合体，从Gli成员中的转录因子（cubitusinterruptus，ci）向核内进行转移，促使下游基因进行表达。综上Hh、Smo、Fu能够激动HH信号通路，而Ptch、Cosd2、Su（Fu）起抑制作用。HH信号通路的重要成员Gli蛋白是重要的转录基因，是激活HH通路的重要因子。Gli2作为Gli1的功能上游，同时是HH通路的核心递质，它能和Glil启动因子相结合从而促进Glil表达。调节HH通路的下游信号通路如TGF-β，Notch，Wnt，EGF等通路，并与之发生交互作用，形成信号网络。
2.TGF-β通路的调控作用
在哺乳动物中的TGF-β配体的产物存在3种形式：TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3。TGF-β信号通路有TGF-βⅠ型受体（TβRⅠ）、TGF-βⅡ型受体（TβRⅡ）与TGF-βⅢ型受体（TβRⅢ）三种的高亲和力受体，TβR-I和TβR-Ⅱ都是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶受体，是细胞内激活TGF-β信号的基本受体，。虽然TβR-Ⅲ缺乏固有的酶活性，但是它是最丰富的受体，它作为一个辅助因子调节TGF-β的细胞反应。作为Sma蛋白和Mad蛋白以及类似物的统称，Smad蛋白可以从其功能和结构上分成三种：第一种是抑制型（InhibitorySmad，I-Smad)：主要为Smad6与Smad7，它们在TGF-β信号中主要进行负调节作用；第二种是受体特异型（Receptor-specificSmad，R-Smad)：它由TβRⅠ所激活的，包括Smad1、Smad2、Smad3、Smad5与Smad8等，在TGF-β家族信号