酪氨酸激酶小分子抑制剂及其抗瘤作用研究进展.doc

酪氨酸激酶小分子抑制剂抗瘤作用研究进展
小分子抑制剂作为生命科学领域和干细胞研究、药物研究等诸多领域的有效研究工具，其作用越来越被人们认可。现在介绍对抗肿瘤的络氨酸激酶小分子抑制剂的相关研究进展。
与肿瘤相关的酪氨酸激酶主要有位于细胞膜的受体酪氨酸激酶和位于胞浆的非受体酪氨酸激酶，酪氨酸激酶的过度激活与肿瘤发生、发展、预后与转归密切相关。其过度激活，导致其下游信号途径的激活，最终导致细胞的转化、增殖和抵抗细胞凋亡、促进细胞生存。因此，现在科研人员努力致力于酪氨酸激酶抑制剂尤其是从特异性酪氨酸激酶抑制剂角度来研究新的抗肿瘤药物，并且已取得了巨大的突破，如针对Bcr-Abl的Gleevec、针对EGFR受体酪氨酸激酶Iressa，已被美国FDA批准分别用于慢性粒细胞性白血病和晚期非小细胞肺癌的治疗，效果显著。另外还有许多小分子抑制剂正在临床试验中，有些在HER2/neu和VEGFR受体酪氨酸激酶小分子抑制剂方面进行的一些研究，也取得一些有意义的结果。（在附件中我们已经为您整理出来相关的信息）
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陶素生化能够提供的118种酪氨酸激酶抑制剂的独特集合，可用于高通量筛选和高内涵筛选•通过前期临床研究和临床实验，生物活性和安全性得到验证•其中一些抑制剂已经得到FDA批准•作用于酪氨酸激酶，如EGFR，VEGFR，SRC，c-Met和JAK•结构多样，药效显著，可渗透细胞•具有充分详细的结构说明，IC50值，及客户反馈资料•NMR和HPLC技术保证产品高纯度
酪氨酸激酶过度激活，从而导致其下游信号的激活，这在肿瘤的发生、发展、转移、治疗和转归等中起着重要的作用。因此，针对其信号转导途径寻找新的抗肿瘤药物具有重要意义。目前，针对Bcr-Abl的STI571、EGFR的ZD1839已被美国FDA批准在临床应用，分别用于治疗慢性粒细胞性白血病和非小细胞肺癌。从而使得科学工作者对研究针对肿瘤特异性癌基因的药物研究更具信心，并已有许多药物在临床试验阶段，如针对VEGFR的SU666，PTK787等。从目前的各方面收集的科研结果来看，这些抑制剂可能还不能将肿瘤完成治愈，但这些抑制剂与常规化疗相结合，会明显地提高肿瘤的治疗效果。以受体酪氨酸激酶信号通路为靶点的抗肿瘤药物，通常只有在该信号通路发生异常的肿瘤细胞上才能取得较好的疗效。但在肿瘤的治疗过程中，仅仅抑制了某些发生异常的信号转导，则其他一些信号通路仍可能会产生代偿而上调，从而影响治疗效果。因此，抑制信号转导的抗肿瘤治疗还应联合其他作用途径的药物以取得更好的疗效。无论如何，这些针对肿瘤特异性基因改变的药物是消除肿瘤而又无系统毒性的希望。

关键词：酪氨酸激酶；抗肿瘤药物；信号通路；小分子抑制剂库

下面整理了络氨酸酶小分子抑制剂的药物研发最热门靶点相关信息供您参考
2000年后肿瘤信号网络被逐渐阐释、完善，大量的分子靶向药物进入临床研究、走上市场，近年针对受体酪氨酸激酶靶点如Bcr-Abl(见1.1)、VEGF/VEGFRs(见1.2)、PDGF/PDGFRs(见1.3)、EGFR/HER2(见1.4)、ALk(见1.5)已有多个药物上市，me-too品种的研发逐渐放缓，但扩展适应症、克服耐药性、优化治疗方案的研究还没有结束。
1.1.Bcr-Abl抑制剂
Bcr-Abl抑制剂主要用于治疗慢性粒细胞白血病（CML），目前FDA已经批准伊马替尼、尼罗替尼、达沙替尼、ponatinib等多个药物，其中第三代Bcr-Abl抑制剂ponatinib可克服T315I耐药突变。我国自主研发的氟马替尼、美迪替尼已经进入临床研究，广药集团的ponatinib类似物HQP1351即将申报临床。由于已经有多个药物上市，药企基本没有再研发新的Bcr-Abl抑制剂。
1.2.VEGF/VEGFRs抑制剂
VEGF/VEGFRs是经典的血管生成信号通路，可用于治疗多种实体瘤和湿性年龄相关性黄斑变性（AMD），FDA已经批准的针对VEGF/VEGFRs单抗或融合蛋白有贝伐珠单抗、雷珠单抗、阿柏西普、ramucirumab，我国自主研发的康柏西普（商品名：朗沐）已于2013年上市。
针对VEGFR的小分子往往对其他酪氨酸激酶也有抑制作用，这类药物也已经上市了索拉非尼、舒尼替尼等多个，我国也申报了许多类似物。值得注意的是，2014年FDA批准ramucirumab用于治疗胃癌，江苏恒瑞自主研发的阿帕替尼也即将上市。
1.3.PDGF/PDGFRs抑制剂
PDGFRs与VEGFRs的相似度较高，很多小分子药物是VEGF