不对称催化氢化反应.ppt

在手性药物分子及有关化合物的合成中，氢对sp2碳的不对称加成反应即不对称氢化反应(包括：化学还原反应)是最实用的。
不对称氢化反应及有关还原反应是将碳原子的sp2轨道变为sp3轨道(四面体)，共有下列三种形式，并且伴随有一个至两个新的不对称手性中心的生成。三种形式如下：这三种不饱和形式双键在药物化学的合成中均会遇到。
近年来，不对称氢化反应的研究与发展在诸多的反应中一直处于领先地位。
由孟山都公司开发成功的L-多巴合成，应用不对称氢化反应得到94%的对映体过量，底物/金属催化剂比可达到20000：l。诺华(Novartis)公司开发的手性Ir（I）配合物催化剂，用于合成除草剂(S)-异丙甲草胺（metolachlor）的重要中间体，能高效地完成不对称氢化反应，是不对称催化反应工业化的又一成功例子。
据统计在己工业化的不对称反应应用实例中，不对称氢化反应约占到70%。本部分内容提要：一、C=C双键的不对称氢化反应：在C=C双键不对称氢化反应的研究中人们发现，当C=C双键上带有极性基团时，往往可以得到较高的光学产率。
这是因为：这些极性基团可以和催化剂的金属配位，增强了催化剂-反应物所形成的配合物的刚性，从而提高了反应的对映选择性。极性官能团可以是氨基、酰胺基、羧基、酯基、羰基、羟基等。
近年来，简单烯烃的不对称氢化反应的研究也取得了进展，在金属铱、钛等催化剂的作用下，也获得了很好的对映选择性。1、α-乙酰胺基丙烯酸及其衍生物的不对称氢化反应：（1）基本化学反应：（2）基本反应体系：举例说明：从表中可以看出：
α-乙酰胺基丙烯酸及其衍生物在铑-手性二膦催化剂的作用下，氢化反应的对映选择性已经接近或达到100%。手性膦配体的基本结构：（3）对底物的要求：原因解释：（4）烯胺的不对称氢化反应：（5）应用举例：手性膦配体的手性中心位于磷原子上。当烷基为叔丁基时，与[Rh(NBD)2]+BF4-生成的催化剂在α-乙酰胺基肉桂酸甲酯的不对称氢化反应中获得了99.9%e.e.的对映选择性。（S）-奈普生的不对称氢化：利用Rh(I)-DIOP配合物为催化剂，可以不对称还原烯胺1，获得92%e.e.的光学产率。该部分化合物包括：α,β-不饱和羧酸、α,β-不饱和酯、α,β-不饱和酰胺的不对称氢化反应，较引人注目的是α-芳基丙烯酸的不对称氢化反应。具有光学活性的α-芳基丙烯酸是一类有效的消炎镇痛药物，例如：奈普生（naproxen）和异丁基布洛芬（ibuprofen）。铑-手性二膦催化剂同样也适用于α,β-不饱和羧酸及其衍生物的不对称氢化反应。
例如，（S）-奈普生的不对称合成。再如：Mibefradil1是一种新型钙拮抗剂，用于治疗高血压和心绞痛。为了引入手性中心合成该化合物的关键中间体是（S）-2，它可以通过不饱和酸3的不对称氢化反应一步合成：具有C2对称性的手性半咕啉（semicorrins，A）和钴的配合物，在NaBH4的存在下，是催化α,β-不饱和羧酸酯和α,β-不饱和酰胺氢化的有效的对映选择性催化剂。例如：当底物中有共轭双键时，该反应只高选择性地氢化还原α,β-不饱和双键，而对γ，δ-双键不发生反应。例如：2、C=O双键的不对称氢化反应对带有手性配体的Rh和Ru配合物催化的酮的不对称氢化反应，做了大量的研究工作后，人们发现含有卤素的Ru-BINAP配合物是带有官能团的酮不对称氢化反应的有效催化剂。通常情况下，反应都具有很高的对映选择性。近年来，对酮的不对称氢转移反应做了很多研究。人们发现Rb、Ru、Ir等金属配合物是芳基、烷基酮不对称氢转移反应的有效催化剂。2.1带有官能团的酮的不对称氢化反应
酮带有的官能团可以是卤素、羟基、胺基、酰胺基、酯基等。通过羰基的不对称氢化反应可以得到具有光学活性的卤代醇、二醇、氨基醇、羟基酰胺、羟基酯等有重要用途的化合物。
带有官能团的C=O双键的不对称氢化反应示意图如下：（1）β-卤代酮的不对称氢化反应：
2’-氯苯乙酮的不对称氢化反应，生成2’-氯-1-苯乙基醇。溶剂的性质对反应的对映选择性有影响。
醇作溶剂时，对催化剂活性的影响是：甲醇>乙醇>异丙醇。
2'-氯苯乙酮也可以在非质子性溶剂，如甲苯、己烷、乙醚中进行不对称氢化，但氢化反应的对映选择性与醇作溶剂的情况相反，在非质子k溶剂中，(-)-2'-氯苯乙醇是主要的对映异构体。此外，羧酸根的影响也不容忽视。在甲苯溶液中，当催化剂中的羧酸根为三氟乙酸根、2,6-二氟苯甲酸根、苯甲酸根和4-甲氧基苯甲酸根时，对映选择性分别为26%、50%、60%和67%e.e.。硼烷衍生物—硼杂恶唑烷（又称为CBS反应试剂，A），在羰基化合物的不对称还原中是极为成功的，获得了高对映选择性的结果。硼杂恶唑烷催化的对映选择性还原在有机合成中的应用，可以通过下列实验加以说明。硼