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缺氧诱导因子(HIFs)在肿瘤血管生成中作用的研究进展
概述
缺氧是许多恶性肿瘤的常见特征之一。恶性肿瘤细胞的高倍增增长和热能需求，导致血管系统供应不足，随之而来的是缺氧状态。即使存在一些可预测的因素来预防或识别缺氧的发生，恶性肿瘤细胞也具有抵御这种情况的能力。缺氧诱导因子（HIFs）是最早被发现并被广泛研究的适应性信号途径，从分子机制到生物学功能，它们在充氧和缺氧条件下的调控机制都已得到深入研究。近年来，HIFs发现在肿瘤血管生成中具有极为重要的作用，这为开发抑制HIFs的治疗方法提供了新思路。
HIFs的结构和功能
HIFs是一类含有基因调控域（bHLH-PAS）的转录因子。在哺乳动物中，HIFs主要由两种不同的亚型组成：HIF-1和HIF-2。HIF-1由3个多肽成分组成，分别是HIF-1α、HIF-1β和HIF-1的动态稳定化亚基，而HIF-2则由HIF-2α和HIF-1β组成。在正常氧气浓度（20%的O2）下，HIFα亚基在细胞中被降解，HIFs转录活性受到抑制。然而，在缺氧条件下，HIFα亚基不会被降解，其自身寿命显著增加并且积累在细胞核中，与HIFβ结合形成dimer，反过来促进转录因子的活性。HIFs因此被认为是哺乳动物中抵御缺氧适应的主要调节机制之一。
HIFs的与肿瘤血管生成的关联
恶性肿瘤细胞的繁殖和生长严重依赖于新生血管，这一点并不新奇。在肿瘤的早期阶段，血管生成通过通过正常的angiogenesis过程实现，但是当肿瘤进一步发展至大于约2mm时，需要新的血管出现并提供机体对肿瘤的供应，包括氧气、营养物质及其他要素，这个过程就被称作tumorangiogenesis。缺氧是肿瘤血管生成的核心调节因子之一。Hypoxia,VEGF,andangiogenesis用3个单词解释了他们之间的关系。
对于恶性肿瘤来说，在缺氧的情况下，体内的HIFs表达被激活，从而导致显着的血管生成。此过程的主要机制是实质性提高一系列血管生成因子（例如VEGF）的表达水平，同时在血管壁上提高抗凝血酶原（ATIII）、Thrombomodulin（TM）等天然血栓凝止物的表达，在同时抑制抗血管因子（如Thrombospodin-1）的表达。通过促进肿瘤内新的血管形成HIFs为临床治疗肿瘤血管生成的靶点提供了更加深入的认识。
治疗策略
近年来，针对缺氧诱导因子作为治疗策略的研究蓬勃发展，目前已经出现多种方法可以针对HIFs实现精准干预。这包括利用小分子抑制剂、HIF功能相关的miRNA和别的siRNA、抗体和其他的免疫疗法。HIFs的表达与心、脑血管疾病，肺疾病等多种疾病相关，HIFs相关的治疗方案可能在多个领域发挥作用。
小结
HIFs参与了机体在缺氧和充氧环境中的生理适应，也在很大程度上导致了恶性肿瘤的产生。HIFs诱导的血管生成在肿瘤学领域里被广泛认识，并且也被作为抑制肿瘤血管的新的靶点。尽管针对HIFs的治疗策略还处于研究和发展的早期阶段，然而他们在抑制肿瘤血管和治疗缺氧相关疾病中发挥的重要作用已经得到了广泛的认识。