DC和CIK细胞与肿瘤免疫治疗.docx

DC和CIK细胞在肿瘤免疫治疗上应用
易平勇
湖南省肿瘤医院内五科
一、肿瘤免疫治疗的必要性
肿瘤治疗面临复发与转移的重大难题，免疫治疗与化疗、手术、放疗有机结合，通过调动机体自身的抗肿瘤免疫能力，达到清除体内不同部位的微小残留病灶、防治肿瘤复发与转移的作用。
1．肿瘤免疫编辑
·2002年Schreiber和Dunn等首次提出该学说。免疫系统和肿瘤相互作用中，免疫系统发挥了免疫监视和免疫逃逸的双重作用，肿瘤细胞经历清除、平衡和逃逸三个过程。
·免疫逃逸：部分肿瘤在发展过程中经历了免疫系统的重塑，其免疫表型发生改变，使弱免疫原性肿瘤细胞得以逃逸免疫系统知别和攻击。
肿瘤发生过程中的免疫编辑过程

2.肿瘤细胞逃逸免疫攻击的机制
·低表达MHC
·肿瘤抗原改变，低或弱的免疫原性，
·肿瘤细胞分泌抑制因子诱发宿主免疫抑制
·阻止免疫效应细胞接触肿瘤细胞的生理屏障
·专职APC功能缺陷，与抗原提呈相关基因表达下调，缺乏共刺激因子或黏附分子
·T细胞对肿瘤特异抗原耐受

3.免疫治疗的策略
1调动和增强机体抗肿瘤免疫活性
2增强肿瘤细胞免疫原性
3打破免疫系统对肿瘤的免疫耐受状态
4.免疫治疗的类型

主动免疫治疗
·概念：
利用抗原性疫苗对要机体进行免疫接种，诱导产生特异性免疫应答或免疫耐受，达到治疗目的。
·特点：见效慢，维持时间长
如肿瘤疫苗等。
被动免疫治疗
·概念：人为提供现成免疫效应物质（抗毒素、丙种球蛋白）或免疫效应细胞，直接发挥免疫效应。
·——这种免疫力是通过被动输入方式获得。
·——被动免疫后效应分子虽可立即发挥免疫效应，但不能产生记忆反应，其保护作用是短暂的。

治疗性疫苗是近年建立和发展起来的免疫治疗新概念
·治疗对象难治性的疾病：如：肿瘤、自身免疫病、慢性感染、移植排斥、超敏反应等。
·作为一种特殊的治疗药物，相对预防性疫苗，利润率要高得多，而市场竞争也相对较少。
两者概念和机理
·预防性疫苗治疗性疫苗·可在健康人体中激活特异性免疫应答，
产生特异性抗体和细胞毒T淋巴细
胞（CTL）
·获得对该病原体的免疫预防能力
·但对已发病的个体却不能诱生有效的免疫
应答作用：打破机体的免疫耐受，提高机体的免
疫应答
机理：可能是通过改善和增强对疫苗靶抗原的摄入、表达、处理、呈递和激活免疫应答，从根本上重新唤起机体对靶抗原的免疫应答能力。
疗效：在已患病个体诱导特异性免疫应答，消除病原体或异常细胞，使疾病得以治愈。
主要类型
治疗性疫苗作为一种新兴的以治疗为目的的疫苗，在设计思路、制备手段和应用技术方面均体现多元化、多层面和与现代分子生物学及细胞学技术密切结合的特点，其复杂程度远远超出传统的预防性疫苗。
·□细胞疫苗：主要有肿瘤细胞和DC细胞疫苗。
·□蛋白质疫苗：抗原蛋白，融合蛋白，合成肽。
·□载体疫苗：病毒载体，细菌载体
·□基因疫苗：DNA疫苗，RNA疫苗，可复制型DNA疫苗
二、DC疫苗
·树突状细胞，DendriticCells（DC），是目前发现的体内最强的专职抗原提呈细胞，在抗肿瘤免疫反应中，能将肿瘤抗原递呈给T细胞，引发机体产生抗肿瘤的免疫应答反应。
·利用DC疫苗，启动机体的主动免疫机制，激活免疫杀伤细胞，直接清除体内的肿瘤细胞，产生长期特异性抗肿瘤免疫记忆细胞，监控和清除新生肿瘤细胞，预防肿瘤复发。
DC特点
是抗原提呈能力最强的抗原提呈细胞
①高水平表达MHC-II类分子；
②表达参与抗原摄取和转运特殊膜受体；
③有效摄取和处理抗原，迁移至T细胞区；
④活化未致敏T细胞；
⑤抗原提呈效率高。
DC来源
1、髓源性DC：是指由骨髓和脐血中CD34+造血祖细胞生成的DC。
2、血源性DC：从外周血单个核细胞来源，在GM-CSF和IL-4作用下可转变为DC。
DC的分化
1、细胞因子是调节DC成熟过程的重要因素：GM-CSF、TNF-α促进DC分化；IL-1、IL-6 和IL-12辅助DC成熟；DC的成熟也受其自身表达的黏附分子的影响。
2、DC表面标志：CD11c+DC属于血液成熟的DC，CD11cˉDC为低水平表达黏附分子的非成熟DC。
DC的迁移与成熟
DC的成熟过程中，其捕获和处理抗原的能力逐渐降低，但提呈的能力则明显增强。
成熟后从非淋巴组织迁移到次级淋巴器官，从而激发T细胞应答。

骨髓DC前体
非淋巴组织
非成熟DC
上皮组织、胃肠道、生殖道和
泌尿管道、气道以及实质脏器的间质
具有很强的摄取、处理和加工抗原的能力，但提呈抗原能力弱
细胞因子和抗原刺激下
DC细胞成熟并迁移进入局部淋巴结
摄取、处理和加工抗原的能力变弱，但提呈抗原能力逐渐增强
血流分化

定居

DC的分布与分类
1、淋巴样组织中的DC：滤泡DC、并指状DC和胸腺DC
2、非淋巴样组织DC：