恶性肿瘤靶向治疗专家讲座.pptx

恶性肿瘤靶向治疗进展依据已知肿瘤发生中设及异常分子和基因，设计针对这些特定分子和基因靶点药品，选择性杀伤肿瘤细胞。这种治疗方法称为肿瘤药品分子靶向治疗（Moleculartargetedtherapy）。
药品靶向治疗效果取决于靶向药品本身特征和肿瘤内是否存在靶向药品作用分子靶点及其异常状态。理想肿瘤靶点含有以下特点：分子靶向药品共同特点分子靶向药品范围主要分子靶向药品分类表皮生长因子受体（HunmanEpidermalGrowthFactorReceptor,EGFR）小分子酪氨酸激酶抑制剂苯胺喹唑啉化合物，是一个表皮生长因子受体（EGFR）小分子酪氨酸激酶抑制剂（TyrosineKinaseInhibitor,TKIs）。与EGFRATP激酶结合位点上三磷酸腺苷竞争，阻断其酪氨酸激酶活性，进而阻断EGFR信号传导通路。
年7月，美国FDA同意吉非替尼单药治疗铂类和多西紫杉醇治疗失败局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。
该药全球已超出10万例汇报，为肿瘤生物靶向治疗中较为成熟者：
1.与化疗适用不增加疗效和生存期，适适用于晚期NSCLC二、三线治疗
2.对东方人、女性、腺癌（尤其是细支气管-肺泡癌）、不吸烟者疗效很好
3.对NSCLC脑转移患者有效，不受食物动力学影响。
4.对晚期头颈部鳞癌EGFR高表示患者，一线临床获益率45%，二线为25%。
5.Gefitinib联合FOLFOX4治疗难治性晚期大肠癌,有效率23%。1.是第一个被证实能够延长肿瘤患者生存表皮生长因子受体（EGFR）小分子酪氨酸激酶抑制剂，以喹唑啉为基础药品，通常对EGFR基因多倍体或扩增者疗效更佳。
2.与抚慰剂相比，Erlotinib在生存期上有优势，且对非东方人、男性、吸烟者、鳞癌都有效，受食物动力学影响。
3.年11月18日，美国FDA正式同意埃罗替尼上市用于治疗最少接收过一个化疗失败局部进展期或转移性NSCLC
国际多中心Ⅲ期临床试验PA.3显示,Erlotinib与GEM适用治疗晚期胰腺癌，临床获益率57.5%，PFS3.75月,OS6.37月,均优于单用GEM(49.2%,3.55月,5.91月),EGFR表示状态对治疗结果无影响，
GEM+Erlotinib现已成为晚期胰腺癌标准治疗方案,这是首次证实EGFR酪氨酸激酶抑制剂联合化疗比单纯化疗更有效。Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂是一个2-苯胺嘧啶衍生物，是与ATP相关选择性Bcr-Abl酪氨酸激酶选择性抑制剂，能够与Abl激酶上ATP结合位点相互作用，从而阻止下游蛋白磷酸化，用于治疗慢性粒细胞白血病（CML），单药有效率98%。是一个2-苯胺嘧啶衍生物，是与ATP相关选择性Bcr-Abl酪氨酸激酶选择性抑制剂，能够与Abl激酶上ATP结合位点相互作用，从而阻止下游蛋白磷酸化，用于治疗慢性粒细胞白血病（CML），单药有效率98%。年5月10日，美国FDA同意伊马替尼治疗Bcr-Abl基因错位慢性粒细胞白血病（CML）。年2月，美国FDA同意伊马替尼治疗胃肠道间质瘤（GIST）。该药是靶向治疗最早也是最成功范例。GIST组织病理学:诊疗应用生物学标识c-Kit受体结构已证实伊马替尼可能作用机制CT与PET扫描比较伊马替尼治疗进展期GIST临床研究Bcr-Abl激酶功效区域突变造成ABL化学结构改变，使Imatinib与其无法紧密结合。为此，Novartis对Imatinib进行了化学修饰后合成了Nilotinib，使之与ABL激酶更紧密地结合，对酪氨酸激酶抑制作用比Imatinib强30倍。
Nilotinib可抑制对Imatinib耐药Bcr-Abl突变型激酶活性，还能抑制Kit和PDGFR激酶活性,亲和力大小依次是Bcr-Abl>PDGFR>c-Kit，而Imatinib:PDGFR>c-Kit>Bcr-Abl)。Nilotinib用于对Imatinib耐药或不耐受慢性粒细胞白血病（CML）、难治性或复发Ph染色体阳性急性淋巴细胞白血病（ALL）、胃肠道间质细胞瘤（GIST）以及初治系统性肥大细胞增多症（SM）。抗EGFR单克隆抗体是一个表皮生长因子受体（HunmanEpidermalGrowthFactorReceptor,EGFR或c-erbB-1）IgG1单克隆抗体,为人和鼠EGFR单克隆抗体嵌合体，由鼠抗EGFR抗体和人IgG1重链和轻链恒定区域组成。
与EGFR有很强亲和力，能封闭生长因子结合位点，阻止配体诱导受体活化和磷酸化，抑制酪氨酸激酶活化，阻断与肿瘤细胞增殖相关信号转导通路，抑制细胞增殖，抗血管生成和转移，促进细胞凋亡。年2月26日，美国FDA同意C225与CPT-11联合应用于EGFR阳性、伊立替康治疗失败或耐药复发或转移性CRC，或单药用于不能耐受化疗CRC