以EGFR为靶点的肿瘤介绍医学课件.pptx

以EGFR为靶点的肿瘤介绍
摘要伴随生物学研究进展,分子靶向诊疗已成为除手术、放疗、化疗之外第４种诊疗肿瘤方法,越来越多用于临床诊疗恶性肿瘤。分子靶向药品进入体内能够特异地选择致癌位点,杀伤肿瘤细胞,而不会波及周围正常组织细胞,所以分子靶向诊疗又被称为“生物导弹”。与传统化疗药品相比,分子靶向药品含有特异性强、疗效显著、副作用少等优点。根据分子靶向药品性质关键归为两大类:一类是单克隆抗体,如西妥昔单抗等;另一类是单靶点或多靶点小分子抑制剂,如吉非替尼等。表皮生长因子受体（EGFR）对肿瘤生长、发展以及肿瘤干细胞维持都有着非常关键作用,而且在多个实体瘤中存在过表示或异常表示,所以在肿瘤诊疗中,EGFR成为一个非常关键用药靶点。现关键对现在中国已上市针对EGFR分子靶向药品最新临床研究进展作一简明综述。
肿瘤靶向诊疗是以肿瘤原癌基因产物或其信号传导通路为诊疗靶点从而达成抑制肿瘤生长目。多年来,很多肿瘤分子靶向药品不停上市并在临床实践中取得显著疗效,为广大肿瘤患者带来了福音。因为肿瘤分子靶向药品只针对肿瘤细胞发挥作用,降低了对正常细胞杀伤,所以全身毒副反应较低,尤其适适用于放疗、化疗诊疗效果不理想,以及失去手术机会患者。
针对靶点关键有表皮生长因子受体（EGFR）、人表皮生长因子-２（HER-２）、BCR-ABL酪氨酸激酶、血管内皮生长因子受体（VEGFR）、CD20和胰岛素生长因子受体（IGFR）等。在现在已经上市非造血系统肿瘤靶向药品中,除以HER-２为靶点曲妥珠单抗（trastuzumab）、以BCR-ABL为靶点伊马替尼（imatinib、glivec）和刚获同意上市以细胞毒性T细胞抗原-4（CTLA-4）为靶点伊匹单抗（ipilimumab、yervoy）外,几乎全部已经同意分子靶向药品靶点都包含EGFR、VEGF或VEGFR
EGFR是酪氨酸激酶Ⅰ型受体亚家族一个组员,该家族其她组员包含HER2／neu、HER3和HER4。它们受体均由三部分组成:胞外配体结合区、由单链组成跨膜区以及胞内酪氨酸激酶区。EGFR是很多正常上皮组织（如皮肤和毛囊）组成性表示成份,在很多人类肿瘤中发觉有EGFR过量表示。活化EGFR关键与以下信号传导通路相关:丝裂原活化蛋白激酶／细胞外信号调整激酶（MAPK／ERK）路径,开启DNA复制,引发细胞增殖与分化,并介导CLE调整细胞周期;PI3K-Akt路径,抑制细胞凋亡;活化下游VEGF,促进微血管网生成;上皮生长因子受体信号转导与转录激活因子3（EGFR-STAT3）路径,使STAT3在很多肿瘤中活化,调整多个基因活性,从而参与肿瘤发生、发展和细胞凋亡。EGFR信号转导路径在肿瘤细胞增殖、损伤修复、侵袭及新生血管形成等方面起关键作用,多年来靶向EGFR药品已成为肿瘤诊疗热点。
针对EGFR肿瘤分子靶向药品,按其性质关键分为两大类:一类是单克隆抗体如表
小分子抑制剂
西妥昔单抗是以EGFR为靶点人鼠嵌合型单克隆抗体,现在已被FDA同意用于诊疗有远处转移结直肠癌和头颈癌患者。西妥昔单抗发挥作用关键经过以下多个机制:阻碍EGFR配体与其结合;抑制细胞周期;间接抑制肿瘤新生血管内皮细胞增殖;促进细胞凋亡。另外,可经过抗体依靠细胞介导细胞毒效应（ADCC）以及补体依靠细胞毒效应（CDC）,起到杀伤肿瘤细胞作用。最新研究结果表明,在不可切除转移性结直肠癌一线诊疗中,西妥昔单抗与Folfirinox联合应用达成了迄今报道最高缓解率（80.9％）,中位生存期及无进展生存期分别为24.7个月和9.5个月。另外,在西妥昔单抗联合放疗诊疗局部晚期头颈部鳞状细胞癌（HCCHN）ＩＩＩ期临床研究中,联合诊疗组和单用放疗组中位生存期分别为49.0个月和29.3个月,无进展生存期（PFS）分别为17.1个月和12.4个月,５年生存率分别为45.6％和36.4％。
帕尼单抗是第一个高亲和力全人IgG2单克隆抗体,它同西妥昔单抗一样,都能够特异性地与正常或肿瘤细胞EGFR胞外域结合,阻断细胞内支配凋亡、增殖、分化关键下游信号路径。9月27日由美国FDA同意上市,用于诊疗EGFR表示阳性且在含氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康化疗方案后病情仍然进展或转移结直肠癌。帕尼单抗同西妥昔单抗相比其亲和力提升了大约8倍,而且不包含鼠源蛋白质序列,所以大大降低了免疫原性。
在用帕尼单抗联合FOLFOX4作为一线诊疗转移性结直肠癌ＩＩＩ期临床研究中（PRIME研究）证实,患者是否存在K-RAS基因突变对联合诊疗效果相关键影响。在K-RAS为野生型情况下,联合诊疗组和FOLFOX4单独诊疗组中位PFS分别为9.6个月和8个月;而K-RAS存在突变时,联合诊疗组和FOLFOX4单独诊疗组中位PFS则为7.3个月和8.8个月。在用帕尼单抗联合FOLFOX