以EGFR为靶点的抗肿瘤药物.ppt

以EGFR为靶点的抗肿瘤药物表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR)是一种广泛分布于人体各组织细胞膜上的多功能糖蛋白，是HER/ErbB家族成员之一。该家族包括EGFR、HER2、HER3和HER4。2024/9/26EGFR的蛋白结构由三部分组成：

1.胞外区：伸出膜外与配体结合的氨基酸区域，由621个氨基酸残基组成。

2.跨膜区：锚定在细胞膜上由23个氨基酸残基构成螺旋状结构的中间跨膜区域。

3.胞内区：具有蛋白激酶结构域的细胞质内羧基端区域，包含542个氨基酸残基。
EGFR的配体包括表皮生长因子（EGF）、转化生长因子TGFα、amphiregulin、肝素结合表皮生长因子、betacellulin等。其中EGF和转化生长因子TGFα是EGFR最重要的两个配体。EGFR与其配体结合后在细胞表面形成二聚体。这种二聚体包括与其本身形成的同源二聚体和与erbB家族其它成员形成的异源二聚体。

表皮生长因子受体(EGFR)在肿瘤生长和分化中起重要作用,其结构如图a,当其被配体EGF活化时,通过二聚化使胞内酪氨酸激酶结构域被激活,从而受体被活化(图b、c)。受体二聚体化后，内在的蛋白激酶活化，TK磷酸化从而激活其下游的3条主要信号通路：Ras2/Raf2/MAPK通路、磷脂酰三磷酸肌醇(PI3K)和丝苏氨酸蛋白激酶(AKT)通路、JAK和STAT通路。

3条信号转导通路最终介导细胞分化、生存、迁移、侵袭、黏附和细胞损伤修复等一系列过程。
2024/9/26表皮生长因子受体(EGFR)信号转导途径在调节肿瘤细胞的生长、损伤修复和生存、新生血管生成、侵袭和转移中具有重要的作用，同时在相当一部分的人类肿瘤中都有表达。
表皮细胞生长因子受体（EGFR）广泛存在于多种表皮来源的恶性肿瘤细胞当中：

非小细胞肺癌
乳腺癌
结直肠癌
胃癌
前列腺癌
卵巢癌
头颈部肿瘤
以EGFR为靶点的药物主要有:

1.作用于受体胞内区的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)
吉非替尼、erlotinib、EKB-569、PKI-166、GW-2016及CI-1033

2.作用于受体胞外区的单克隆抗体(MAb)
西妥昔单抗(cetuximab)、ABX-EGF及EMD72000等。
3.其他类：如免疫导向治疗、基因治疗等。酪氨酸激酶抑制剂
(TKI)酪氨酸激酶（TK）抑制剂是一种靶向作用于细胞内酪氨酸信号通路的小分子物质。

酪氨酸激酶（TK）抑制剂能竞争性地与ATP结合位点结合从而阻
断配体激活表皮生长因子受体（EGFR）。他们的小分子结构使其能轻松地进入肿瘤并且能通过口服用药。多种酪氨酸激酶抑制剂在开发中，其中最常用的为：
1.喹唑啉类
2.pyralo-/吡咯并-/吡啶并嘧啶类
喹唑啉Gefitinib（ZD1839，Iressa）--一种选择性，可逆性的EGFR酪氨酸激酶抑制剂。

Erlotinib（OSI-774，Tarceva）--能够高度特异性和可逆性的与细胞EGFR的TK结合，在我国目前已被批准用于NSCLC、胰腺癌。

Lapatinib(GW572016)是一口服吸收酪氨酸激酶抑制剂，可同时作用于EGFR和Her2的TK部分的两个靶点，主要不良反应有腹泻、皮疹、胃痛、肝功异常。。

Gefitinib于2003年5月被美国FDA批准，用于治疗化疗失败的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)，并已于2005年3月在中国获准上市。Gefitinib（ZD1839，Iressa）能抑制多种人类肿瘤异种移植物的生长，包括非小细胞肺癌（NSCLC）、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、结肠癌和外阴癌。

Gefitinib可竞争性结合于细胞表面的表面生长因子受体-酪氨酸激酶（EGFR-TK ）催化区域Mg-ATP结合位点上，截断EGFR生成信号传到至细胞内，从而起到抗肿瘤作用。

在与不同作用方式的化疗药物联合应用抑制肿瘤细胞时，Gefitinib表现出剂量依赖性的协同作用。同样的，Gefitinib在与放射治疗同时应用时，也具有累加和协同作用。
pyralo-/吡咯并-/吡啶并嘧啶CI-1033—一种不可逆的EGFR酪氨酸激酶抑制剂。

PKI166--在体内实验中，口服应用并能抑制肿瘤异种移植物的生长，与EGFR酪氨酸激酶具有很高的亲和力。

PD158780--吡啶并嘧啶的一种衍生物，能有效地对抗EGFR家族的所有成员。单克隆抗体(MAb)与天然的配体相比，抗表皮生长因子受体（EGFR）的单克隆抗体与EGFR结合时，具有更高的亲和力，因此阻断EGFR介导的细胞通路是一种具有极高特异性的作用方式。表达EGFR的健康细胞具有较低的更新率，单克隆抗体在这类正常细胞上的作用是很小的。

单克隆抗体能与配体竞争