医学药物合成反应烃化反应专题课件.ppt

药物合成反应烃化反应第二章烃化反应AlkylationReaction●定义：用烃基取代有机分子中的氢原子的反应，包括某些官能团（如羟基、氨基、巯基等）或碳上的氢原子，称为烃化反应。●烃化剂的种类Contents学习目的和重点一、醇的O-烃化一、醇的O-烃化◆ROH的活性比较弱，一般不容易和卤代烃反应，故需要加入
碱金属或氢氧化物，要目的生成RO-，或者是起到缚酸剂的作用
◆对于活性小的醇，必须先与金属钠或氢氧化钠作用制成醇钠，
再进行烷基化
◆对于活性大的醇，可不必提前制成醇钠，而是在反应中加入氢
氧化钠等碱作为除酸剂，即可进行烷基化。
●反应机理：SN1
●反应机理：SN2
●卤代烃结构的影响
◆芳杂环卤代烃：如吡啶，嘧啶，哒嗪，喹啉衍生物中，N原子相当于吸电子基团，卤素在N的邻位或对位，活性大，与醇发生烃化反应●溶剂影响◆苯海拉明：组胺作用:可与组织中释放出来的组胺竞争效应细胞上的H1受体，从而制止过敏发作；镇咳作用:可直接作用于延髓的咳嗽中枢，抑制咳嗽反射。
◆由于醇羟基氢原子的活性不同，进行烃化反应时所需的条件也不同。前一反应醇的活性低，要先制成醇钠；◆二苯甲醇中，由于苯基的吸电子效应，羟基中氢原子的活性增大，在反应中加入氢氧化钠作除酸剂即可。●改进的Williamson反应用于醚反应p49◆反应是强碱条件下发生的，所以不能用叔卤代烃做为烷化试剂，防止发生消除反应生成烯烃●二叔丁醚的制备p49
◆氯代叔丁烷在SbF5/SO2ClF/低温条件下可生成稳定的碳正离子，再在大位阻的有机碱(i-Pr2NEt)存在下，进攻叔丁醇，按SN1机理进行反应，可得到几乎定量的二叔丁醚。●芳基磺酸酯，硫酸酯基（有毒)为烃化剂（重点）
◆芳基磺酸脂作为烃化剂在药物合成中的应用范围比较广，OTs（对甲苯磺酰氧基）是很好的离去基，常用于引入分子量较大的烃基。
◆例如鲨肝醇的合成，以甘油为原料，异亚丙基保护两个羟基后，再用对甲苯磺酸十八烷酯对未保护的伯醇羟基进行O烃化反应，所得烃化产物经脱异亚丙基保护，便可得到鲨肝醇●环氧乙烷为烃化剂(重点)p50
●反应机理酸催化
●反应机理碱催化
●应用特点
◆聚醚的制备●反应特点
◆烯烃为烃化剂●反应机理：亲电加成反应
●其他烃化剂◆由于氧对其未共用电子对的吸引较强，因此醚的氧只能与强酸的质子形成盐，用水稀释，盐复又分解成原来的醚

◆利用这种性质可以提纯醚一、醇的O-烃化二、酚的O-烃化酚的O-烃化◆邻乙氧基苯甲酰胺为解热镇痛药,其镇痛效力为水杨酰胺的
2.3倍、为阿司匹林的7.5倍

◆酚羟基易苄基化，将酚置于干燥的丙酮中，与氯化苄，碘化钾，碳酸钾回流可以得到苄醚。
◆水杨酸用碘化钾于碱性条件下进行烃化反应，得到水杨酸甲酯，而不是羟基烃化产物
◆中草药中的黄酮类化合物，其羰基邻近的羟基在温和条件下也不易烃化◆硫酸二甲酯容易水解生成甲醇及硫酸氢甲酯而失效，所以与酚反应可在碱性水溶液或无水条件下直接加热进行；酚的O-烃化酚的O-烃化用于酚和羧酸的烃化，产生N2气，无其它副反应；
后处理简单，产品纯度好，收率高；
重氮甲烷有毒，不宜大量制备酚的O-烃化◆伯醇的烃化收率较好，仲醇；叔醇的收率偏低习题习题48Contents
三、杂环胺的N-烃化
第二节氮原子上的烃化反应p54◆物料配比◆溶剂●杂环卤代烃与胺类反应●仲胺与卤代烃作用得叔胺●伯胺的制备：（重点）●Gabriel反应（加布里尔反应）重点◆抗疟药伯胺喹（Primaquine)的合成四氢甲基呋喃溴化开环与邻苯二甲酰亚胺反应，和氨基喹啉反应，水合肼水解◆●Delepine反应（德莱潘反应）◆对硝基α-溴代苯乙酮先和环六亚甲基四胺反应生成季铵盐，再
在乙醇中水解得到伯胺
◆苄胺与三氟甲磺酸酐反应生成了N-苄基三氟甲磺酰胺，其氮上的氢在三氟甲磺酰胺的吸电子效应下具有酸性，很容易在碱性条件下与卤代烃进行反应，NaH消除水解脱掉三氟甲磺酰基得到伯胺优点:◆选择性好，只对氨基烷化，不影响芳环上的羟基；
◆多个N原子的时候，根据碱性只对一个N原子烷化；
◆可用于制备季铵盐
●还原烃化法-催化氢化法p57◆低级脂肪醛(4个碳以下)与氨在雷尼镍催化下还原烃化，其烃化产物为混合物◆脂肪酮类与氨在雷尼镍催化下还原烃化，其烃化产物收率的高低，与酮类的立体位阻大小有关p59
◆芳香醛与氨摩尔比2:1，雷尼镍催化氢化，烃化产物以仲胺为主◆甲醛活性大，位阻最小，可对许多胺类(伯胺、仲胺)进行还原甲基化反应。
●还原烃化法-LeuckartWallach反应(洛伊卡特/沃勒克反应)
-Eschweiler-Clarke反应

◆LeuckartWallach反应生成酰基亚胺加成物，然后被甲酸还原成胺◆与氢化还原胺化比较，LeuckartWallach反应具有较好的选择性。一些易还原