毒作用机制毒作用影响因素PPT课件.ppt

第四章毒性机制和影响毒作用的因素
（MechanismsofToxicityandFactorsInfluencingToxicity)掌握外源化学物产生毒性作用的可能途径

熟悉外源化学物主要毒性机制

掌握影响毒性作用的因素研究中毒机制步骤毒性机制的步骤和可能的途径人第一节一般毒性作用机制扰乱正常代谢影响组织对氧的利用
甘薯黑斑病毒素：急性肺水肿呼吸困难
亚硝酸盐：血红蛋白高铁血红蛋白
氰化物（生氰糖苷）：氰离子+Fe3+，抑制细胞色素氧化酶活性，造成组织缺氧。影响酶的活性
与酶活性中心的金属离子结合
与酶激活剂（金属离子）的作用
氟中毒，F-可与Mg2+形成氟化物，使Mg2+失去激活磷酸葡萄糖变位酶的作用（肝脏合成糖原）
与辅酶结合：
铅中毒是辅酶ⅠⅡ合成减少，抑制脱氢酶活性
与酶的底物发生竞争性抑制：与底物结构相似
抑制酶的活性：直接与酶结合第二节毒作用分子机制1、化学毒物对生物膜的组成成分的影响2、化学物对膜生物物理性质的影响钙离子浓度的变化过程呈稳态状态，称为细胞内钙稳态。胞内钙稳态是由质膜钙离子转位酶和细胞内钙隔室系统共同调控。
细胞损伤和死亡与胞内钙浓度增高有关系，细胞内游离钙水平的提高是许多细胞死亡之前或死亡时的常见现象。
——细胞钙稳态紊乱学说许多化学物对钙稳态有影响
1、重金属离子：如铅离子可结合钙及钙调蛋白，激活Ca-CaM依赖酶系,同时又可以与细胞内巯基结合，抑制Ca-CaM依赖酶系，呈剂量依赖的双向效应。
2、农药：拟除虫菊酯为神经毒物，可抑制钙泵、CaM和磷酸二酯酶，使神经细胞内游离Ca2+浓度增加
3、四氯化碳：抑制肝细胞微粒体Ca2+-ATP酶活性，胞内Ca2+浓度上升。自由基：是指独立游离存在的带有不成对电子的分子、原子或离子。生物体在正常情况下，体内自由基产生与清除处于动态平衡中，因此不会对机体造成损伤。第二节毒作用的分子机制影响毒作用的主要四类因素1、毒物的化学结构(决定因素)
2、理化性质
3、不纯物的含量二、机体因素不同种类动物对毒物的反应
同种动物对毒物的解毒能力也存在着品种的差异
个体差异种族（ETHNICITY）不发病幼龄动物对化学物一般比较敏感。遗传缺陷或遗传病与毒作用敏感性有关；
当一种疾病对于机体所产生的损害和某种化学物作用的部位或方式相同时，接触这种化学物往往会加剧或加速毒作用出现
例如肝炎病人对许多药物或毒物的损伤更敏感，免疫过高或过低
不利的环境条件或刺激作用：如过度噪声引起的应激，可增加芳香烃的羟基化作用营养成分失调不仅影响健康，而且也将影响机体对外源化学物的生物代谢和毒性效应。
如：蛋白质缺乏三、环境因素温度
在正常生理情况下，高气温使机体皮肤毛细血管扩张、血循环加快、呼吸加速，从而使经皮肤或经呼吸道吸收的化学物，吸收速度加快。如对硫磷经皮肤接触，吸收量随环境气温升高增加，尤其在30℃以上。气湿：
高气湿，尤其是伴随高气温的高气湿环境，可使经皮肤接触吸收的化学物吸收速度加快。因为高气湿环境汗液蒸发困难，皮肤角质层的水合作用加强，脂水分配系数较低的化学物也易吸收。此外化学物也易于粘着皮肤表面，延长接触时间。气压：
高气压与低气压环境条件不同，可以引起外源化学物的毒性改变，例如在低气压(如高原)条件，士的宁的毒性降低，但氨基丙苯毒性增强。季节或昼夜节律外源化学物在机体内往往呈现十分复杂的交互作用。或彼此影响代谢动力学过程，或引起毒性效应变化，最终可以影响各自的毒性或综合毒性。相加作用（additiveeffect)
是指各种化学物在化学结构上如为同系物，或其毒作用的靶器官相同，则其对机体产生的总效应等于各个化学物单独效应的总和。
如大部分刺激性气体的刺激作用一般呈相加作用
具有麻醉作用的化合物，一般也呈相加作用独立作用（independenteffect)
是指两种或两种以上的化学物作用于机体，由于其各自作用的受体、部位、靶细胞或靶器官等不同，所引发的生物效应也不相互干扰，从而其交互作用表现为化学物的各自的毒性效应。协同作用（synergisticeffect)
是指化学物对机体所产生的总毒性效应大于各个化学物单独对机体的毒性效应总和，即毒性增强。
阿托品&肾上腺素扩瞳作用拮抗作用（antagonisticeffect)
是指化学物对机体所产生的总毒性效应小（低）于各个化学物单独对机体的毒性效应总和化学物之间的拮抗作用，是许多解毒药物的药理基础。
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