外源化学物毒作用影响因素及机制PPT课件.ppt

第一节外源性化学物毒作用影响因素2、毒作用：机体接触化学物后，所致的各种生物学变化，包括微小的生理生化改变，临床中毒甚至死亡，又称毒效应。毒效应的产生是化学物与机体交互作用的结果。外源化学物或其代谢产物必须以具有生物学活性的形式到达靶器官、靶细胞，达到有效的剂量、浓度，持续足够时间，并与靶分子相互作用，或改变其微环境，才能够造成毒性作用。了解影响毒作用因素的意义影响毒性作用的因素第一部分化学物因素一、化学结构化学物的化学结构HHH烷烃类此类化学物质对肝脏的毒性可因卤素增多而增强，如氯甲烷的肝毒性大小依次是CCl4﹥CHCl3﹥CH2Cl2﹥CH3Cl原因是卤素取代后，可使分子极性增加，容易与酶系统结合而使其毒性增加异构体的生物活性有差异。H三邻甲苯磷酸酯（TOCP）可导致迟发性神经毒性，但当邻位的甲基转到对位，则失去了其迟发性神经毒性。化学物同素异构体存在手征性，即对映体构型的右旋(R)和左旋(S)，对于生物转化和生物转运都有一定影响，影响毒性。如反应停的S(-)镜像物比R(+)镜像物有更强的胚胎毒性。某些酶和受体有立体构型的特异性，从而生物转运和生物转化的各个阶段都可能受到影响。酶通常以高度立体和对映体选择性方式与其底物交互作用，对对映体区别对待，不同的同分异构物代谢的比率可能不同。甲烷和乙烷：惰性气体；丙烷起：麻醉作用、脂溶性；碳原子越多，毒性越大（甲醇和甲醛例外）。但是，碳原子数超过一定限度时（一般为7-9个碳原子），毒性反而下降（戊烷＜己烷＜庚烷，但辛烷毒性迅速下降）。由于脂溶性随着碳原子数增多而增加，水溶性下降，不利于经水相转运，在体内易滞留于最先遇到的脂肪组织中，不易到达靶组织，对人体的麻醉作用的危险反而逐步减少。-氟羧酸的比较毒性研究发现，碳原子数是偶数的毒性大于奇数；直链化合物毒性大于异构体：庚烷>异庚烷，正己烷>新己烷；成环化合物毒性大于不成环化合物：环烷烃的麻醉作用>开链烃分子饱和度化学物的理化特性对于它进入机体的机会和在体内的代谢转化过程均有重要影响。砒霜（As2O3）和雄黄（As2S3）是指化学物在脂(油)相和水相的溶解分配率，即化学物在脂相与水相达到平衡时的常数。影响化学物透过脂质膜结构的能力，与其在机体内的生物转运和分布特征、代谢特征，及作用部位或靶位点有关。脂/水分配系数大：简单扩散，通过生物膜，易在脂肪组织蓄积，侵犯神经系统；亲水性小分子(<200)：能经膜孔(直径为0.4nm)以滤过方式越过膜；离子化合物（小离子）：钠离子为水合物，则不能通过膜孔。分散度越大粒子越小，其比表面积越大，表面活性越大大于10μm颗粒在上呼吸道被阻；➢影响溶解度：一般颗粒越大，越难溶解➢影响化学物活性：颗粒越小即分散度越大，表面积越大，生物活性越强，如一些金属烟（锌烟、铜烟）因其表面活性大，可与呼吸道上皮细胞或细菌等蛋白作用，产生异性蛋白，引起发烧，金属粉尘（锌尘和铜尘）无此作用挥发性大的液态化学物易形成较大的蒸气压，易于经呼吸道吸入。苯与苯乙烯的LC50值均为45mg/L，即其绝对毒性相同，苯容易挥发，苯乙烯的挥发度仅及苯的1/11，苯乙烯在空气中较难形成高浓度，实际上比苯的危害性低得多。在密闭的、长期空气不流通的空间，有毒气体可能因比重不同而分层。火灾的有毒烟雾比重较轻，应匍匐逃生。➢电离度：是指化学物呈现1/2为电离型、1/2为非电离型时的pH值，即为该外源化学物的pKa值。弱酸性与弱碱性有机化合物只有在适宜的pH条件下，维持非离子型时才能经胃或小肠吸收。➢化学物主要以简单扩散的方式跨膜转运：如pKa值不同的化学物在pH不同的局部环境中电离程度不同，影响跨膜转运➢荷电性影响空气化学物的沉降和在呼吸道的阻留率三、不纯物和化学物的稳定性商品中往往含有赋形剂或添加剂。杂质有可能影响、加强、甚至改变原化学物的毒性或毒性效应。如除草剂2,4,5-T中所含的二噁英（TCDD)，后者毒性远大于前者。第二部分机体因素动物的不同物种、品系和个体，对同一化学物的毒性反应有量和质的差异。如苯引起兔白细胞减少，引起犬白细胞升高；β-萘胺引起人和犬膀胱癌，对大鼠、兔和豚鼠无致癌性。个体之间的反应可存在较大差异。化学毒物一般只造成一个或几个组织器官的损害。引起个体差异的机体因素不同物种、种属、品系的动物的解剖、生理、遗传学和代谢过程均有差异。量的差异：如小鼠每g肝脏的细胞色素氧化酶活性为141活性单位，大鼠为84，兔为22。苯胺在猪、狗体内转化为毒性较强的邻氨基苯酚，而在兔体内则生成毒性较低的对氨基苯酚。β-萘胺在人体内经N-羟化可诱发膀胱癌，豚鼠肝脏内不能将其N-羟化，不诱发肿瘤。乙二醇氧化代谢生成草酸和CO2的代谢速率在不同的动物中不同，猫>大鼠>兔，其毒性反应依此递减。质的差异：如猫，缺乏催化苯酚葡萄糖醛酸结合的同工酶。猫对苯酚的