5-氯-2,4-二羟基吡啶的合成.docx

5-氯-24-二羟基吡啶的合成[摘要]目的:合成二氯嘧啶脱氢酶抑制剂5-氯-24-二羟基吡啶。方法:以丙二腈、原乙酸三甲酯、11-二甲氧基三甲胺为起始原料制备11-二氰基-4-(NN-二甲基氨基）-2-甲氧基-13-丁二烯经冰醋酸环合得2-羟基-4-甲氧基-3-氰基吡啶再经硫酰氯氯化形成5-氯-4-甲氧基-3-氰基-2-(1H）-吡啶酮经47%HBr水解得5-氯-24-二羟基吡啶。结果:合成了5-氯-24-二羟基吡啶总收率为56%。结论:该工艺路线成本较低反应条件温和操作简便容易实现工业化生产。[关键词]5-氯-24-二羟基吡啶；抗癌药；药物合成[中图分类号]R605[文献标识码]A[文章编号]1673-7210（2007）06（b）-014-02Studiesonthesynthesisof5-chloro-24-dihydroxypyridineSHAMeiXUWeiYUYu-yanZHANGShu-ling(DepartmentofPharmacyFujianCollegeofTraditionalChineseMedicineFuzhou350108China)[Abstract]0bjective:Tosynthesize5-chloro-24-dihydroxypyridineapotentdihydropyrimidinedehydrogenaseinhibitor.Methods:5-chloro-24-dihydroxypyridinewassynthesizedbyfourstepsfrommalononitriletrimethylorthoacetateand11-dimethoxy-trimethylamineviacondensationcyclizationchlorinationandhydrolysisreactions．Results:5-chloro-24-dihydroxypyridinewassynthesizedinoverallyieldof56.0％．Conclusion:Theimprovedprocesshasadvantagesoflowercostmildreactionconditionsconvenientwork-up．Itissuitableforindustrialproduction．[Keywords]5-chloro-24-dihydroxypyridine；Anticancerdrug；Drugsysthesis复方替加氟胶囊(国外商品名：Cefecone/TS-1)为一种新型复方抗肿瘤制剂由日本大鹏药品工业株式会社研制由替加氟、5-氯-24-二羟基吡啶和氧嗪酸钾3种成分组成。该药在日本获准用于胃癌和头颈部癌的治疗[1、2]。替加氟为5-氟脲嘧啶(5-FU)的前体药物服用后在体内转化为5-FU而发挥抗肿瘤作用。但5-FU具有体内半衰期短、毒副反应大的局限；因此加入5-氯-24-二羟基吡啶和氧嗪酸钾两种生化调节剂。其中5-氯-24-二羟基吡啶为二氢还原酶抑制剂可竞争性地抑制5-Fu的分解使5-Fu在血浆和肿瘤组织中更长时间地保持稳定的血药浓度减少胃肠道毒副反应。本文合成5-氯-24-二羟基吡啶工艺简便不需特殊反应条件及设备成本较低。1试剂和仪器丙二腈（江苏省如东县通园精细化工厂纯度99.6%）；原乙酸三甲酯（江西省奉新化工有限公司纯度98.2%）；11-二甲氧基三甲胺（西安宏庆化工科技有限公司纯度98%）；硫酰氯（江苏盐城市绿叶化工有限公司纯度99.62%）；其它试剂均为国药集团化学试剂有限公司分析纯。2方法与结果以丙二腈、原乙酸三甲酯和11-二甲氧基三甲胺为起始原料经缩合、环合、氯代和水解四步反应合成5-氯-24-二羟基吡啶。合成路线见图1。图15-氯-24-二羟基吡啶的合成路线2.111-二氰基-4-（NN-二甲基氨基）-2-甲氧基-13-丁二烯（3）的制备:向500ml三颈瓶中依次加入丙二腈35.4g（0.54mol）、原乙酸三甲酯78g（0.65mol）及冰醋酸6ml搅拌升温至回流分馏甲醇当反应瓶内温升至130℃时停止加热减压蒸除溶剂得到橙黄色油状物；再依次加入甲醇150ml、11-二甲氧基三甲胺71.4g（0.6mol）搅拌回流30min冷至室温待析出大量固体抽滤用适量甲醇洗涤干燥得到桔黄色