生物信息学在创新药物研究中的应用.ppt

生物信息学bioinformaticsLeadingcausesofdeath(U.S.,1999)
numberof %total
Rank Cause deaths deaths
1 heartdisease 725,192 30.3
2 malignantneoplasm 549,192 23.0
3 cerebrovasculardisease 167,366 7.0
4 chroniclowerrespiratory 124,181 5.2
5 accidents 97,860 4.1
6 diabetesmellitus 68,399 2.9
7 influenza,pneumonia 63,730 2.7
8 Alzheimer’sdisease 44,536 1.9
9 nephritis&related 35,525 1.5
septicemia 30,680 1.3
allother 491,399 20.2

Source:NationalVitalStatisticsReports49(11):1-87,2001. .DrugDiscovery&DevelopmentBioinformaticsAreImpactingThisProcess生物信息学在新药研究中发挥作用的两个方面：9.1生物信息学与新药开发中的基本概念先导化合物（leadmolecule）：是指具有一定药理活性的、可通过结构改
造来优化其药理特性而可能导致药物发现的特殊化合物。
先导物的来源：主要有天然产物（植物、动物、微生物、海洋生物等）提
取、偶然发现、随机筛选、老药新用等。.该类物质是一类重要的化工原料，主要在塑料业中用做增塑剂。目前普遍认为，生物体中的该类物质是从环境中摄取并储存于体内，而非生物自身代谢产生的。海绵中此物质的含量在一定程度上可以显示海水的污染状况。因此我国南海海域的污染问题已不容忽视。高通量药物筛选(HighThroughputScreening,HTS)：是近年发展起来
的药物筛选新方法。这一方法集计算机控制、自动化操作、高灵敏度检测、数据结果和自动采集和处理于一体，实现了药物筛选的快速、微量、灵敏和大规模，日筛选量达到数千甚至数万样品次。.虚拟筛选：是上述药物设计方法的延伸和推广，可定义为：针对重要疾
病特定靶标生物大分子的三维结构或定量构效关系
(Quantitativestructure-activityrelationships,QSAR)模
型，从现有小分子数据库中，搜寻与靶标生物大分子结合
或符合QSAR模型的化合物，进行筛选实验研究。定量构效关系：狭义的构效关系(Structure-activityrelationships,SAR)
是药物的结构发生变化时生物活性的定性变化经验规律。
定量构效关系(Quantitativestructure-activity
relationships,QSAR)是由SAR发展而来的，是采用数
学模式来描述药物的生物活性与结构间的定量依赖关系
所谓QSAR就是通过一些数理统计方法建立起一系列化合
物的生理活性或某种性质与其物理化学性质之间的定量
关系。.一、药物靶标的识别：识别潜在的合适的疾病靶标
二、先导化合物的发现：寻找与之相作用的药物即先导化合物的发现，包
导化合物，也就是说它应该有理想药物的部分但并非全部的生物活性，对
象到化合物进行化学修饰
三、修饰后产生的候选药物，有更好的治疗效果，通过评估这些候选药物
的质量，通过这些测试的候选药物便被注册为研发中新药，四、提交临床试验
Ⅰ期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。
Ⅱ期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。
Ⅲ期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。
Ⅳ期临床试验：新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。
五、临床研究工作完成以后，将临床研究总结资料以法规规定形式呈送给国家药品监督管理局,进行全面审评，合格后获得新药证书及生产批文。9.2药物开发中的生物信息学①基于生物信息学的药物靶点发现

主要的药物靶标：细胞膜受体约占靶标总数的45%，酶占28%，激素和因
子类占10%，离子通道占5%，核受体占2%，其它占7%。G蛋白偶联受体：
G蛋白偶联受体(G-proteincoupledreceptor,GPCR)是一类具有7个跨膜螺旋的跨膜蛋白受体.GPCR的结构特征和在信号传