生物信息学在创新药物研究中的应用.ppt

生物信息学bioinformaticsLeadingcausesofdeath(U.S.,1999)numberof%totalRankCausedeathsdeaths1heartdisease725,19230.32malignantneoplasm549,19223.03cerebrovasculardisease167,3667.04chroniclowerrespiratory124,1815.25accidents97,8604.16diabetesmellitus68,3992.97influenza,pneumonia63,7302.78Alzheimer’sdisease44,5361.99nephritis&related35,5251.5septicemia30,6801.3allother491,39920.2Source:NationalVitalStatisticsReports49(11):1-87,2001.3DrugDiscovery&DevelopmentBioinformaticsAreImpactingThisProcess生物信息学在新药研究中发挥作用的两个方面：9.1生物信息学与新药开发中的基本概念先导化合物（leadmolecule）：是指具有一定药理活性的、可通过结构改造来优化其药理特性而可能导致药物发现的特殊化合物。先导物的来源：主要有天然产物（植物、动物、微生物、海洋生物等）提取、偶然发现、随机筛选、老药新用等。9该类物质是一类重要的化工原料，主要在塑料业中用做增塑剂。目前普遍认为，生物体中的该类物质是从环境中摄取并储存于体内，而非生物自身代谢产生的。海绵中此物质的含量在一定程度上可以显示海水的污染状况。因此我国南海海域的污染问题已不容忽视。高通量药物筛选(HighThroughputScreening,HTS)：是近年发展起来的药物筛选新方法。这一方法集计算机控制、自动化操作、高灵敏度检测、数据结果和自动采集和处理于一体，实现了药物筛选的快速、微量、灵敏和大规模，日筛选量达到数千甚至数万样品次。12虚拟筛选：是上述药物设计方法的延伸和推广，可定义为：针对重要疾病特定靶标生物大分子的三维结构或定量构效关系(Quantitativestructure-activityrelationships,QSAR)模型，从现有小分子数据库中，搜寻与靶标生物大分子结合或符合QSAR模型的化合物，进行筛选实验研究。定量构效关系：狭义的构效关系(Structure-activityrelationships,SAR)是药物的结构发生变化时生物活性的定性变化经验规律。定量构效关系(Quantitativestructure-activityrelationships,QSAR)是由SAR发展而来的，是采用数学模式来描述药物的生物活性与结构间的定量依赖关系所谓QSAR就是通过一些数理统计方法建立起一系列化合物的生理活性或某种性质与其物理化学性质之间的定量关系。15一、药物靶标的识别：识别潜在的合适的疾病靶标二、先导化合物的发现：寻找与之相作用的药物即先导化合物的发现，包导化合物，也就是说它应该有理想药物的部分但并非全部的生物活性，对象到化合物进行化学修饰三、修饰后产生的候选药物，有更好的治疗效果，通过评估这些候选药物的质量，通过这些测试的候选药物便被注册为研发中新药，四、提交临床试验Ⅰ期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。Ⅱ期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。Ⅲ期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。Ⅳ期临床试验：新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。五、临床研究工作完成以后，将临床研究总结资料以法规规定形式呈送给国家药品监督管理局,进行全面审评，合格后获得新药证书及生产批文。9.2药物开发中的生物信息学①基于生物信息学的药物靶点发现主要的药物靶标：细胞膜受体约占靶标总数的45%，酶占28%，激素和因子类占10%，离子通道占5%，核受体占2%，其它占7%。G蛋白偶联受体：G蛋白偶联受体(G-proteincoupledreceptor,GPCR)是一类具有7个跨膜螺旋的跨膜蛋白受体.GPCR的结构特征和在信号传导中的重要作用决定了其可以作为很好的药物靶标。与GPCRs家族相关疾病包括阿尔茨海默氏症、帕金森症、侏儒症、色盲症、色素性视网膜炎和哮喘等离子通道药靶：细胞膜离子通道是调节细胞兴奋性的一类重要膜蛋白结构，也是仅次于G蛋白偶联受体的药物作用重要靶点。蛋白酶