NF-κB信号通路.ppt

文献综述主要内容一.背景介绍背景1NF-κB经典和非经典通路NF-κB家族NF-κB二聚体的存在方式背景3背景4背景5很多胞外刺激信号都可以引起NF-κB信号通路的激活,如：促炎症细胞因子TNF-α、白介素IL-1,细菌脂多糖(LPS),T细胞及B细胞有丝分裂原,病毒双链RNA以及各种物理和化学压力等。虽然这些胞外刺激所产生的胞内早期信号途径各不相同，但一般认为,大多数此类胞外刺激起始的信号传递反应将最终激活IKK复合物。在这个传递过程中，衔接蛋白起着重要的作用。在很多NF-κB信号通路中，许多的信号中间物都是共有的，特别是IKK复合物的上游信号。不同的信号通路可利用一些共有的信号元件激活和抑制通路。

TRAFs——TNF受体相关因子
IKK复合物的上游信号衔接蛋白
RIPs——受体作用蛋白
TAK1——TGFβ-激活性激酶1
IKK复合物的激酶
NIK——NF-κB诱导激酶

1.TRAFs——TNF受体相关因子TRAF蛋白质在结构上具有很高的同源性，同源性一般大于30%，其特征性的结构是所有成员在羧基端都有一个C-末端TRAF结构域，即包括一个卷曲螺旋结构，介导同型和异型蛋白之间的相互作用。
另外，TRAF2-7的N-末端存在一个RING指结构，其可以作为E3泛素连接酶起作用，即将泛素转移到目的蛋白上。RING指结构后还有5到7个锌指结构域TRAFS的功能在Toll-like／IL-1信号通路中，TRAF6可与受体复合物发生作用，激活IKK。但是，TRAF6的E3连接酶作用机制也是需要进一步证明的。

因此，在NF-κB信号通路中，TRAF2、TRAF5和TRAF6在激活IKK复合物方面起着重要的作用。
另外，TRAF蛋白家族成员中，TRAF3也是较广泛的研究成员。
★TRAF3是既可以介导NF-κB经典信号通路，也可以介导非经典信号通路。在经典信号通路中，其可以与受体直接作用激活IKK复合物。而在非经典信号通路中，TRAF3通过NIK（NF-κB诱导激酶）激活IKKα，从而激活信号通路。
★在一些情况下，TRAF3可以诱导NIK的泛素化和降解，抑制信号通路的激活。但是这时候，其他TRAF家族成员可以介导TRAF3的降解，结果造成NIK的积累和活化，促进非经典信号通路正向激活。
因此，不管在经典还是非经典信号通路中，TRAF蛋白在诱导IKK激活方面发挥着很重要的作用。
2.RIPs——受体作用蛋白RIP1RIP2RIP3
在NF-κB信号通路中，RIP3由于和RIP1具有同型作用基序
（RHIM），所以与RIP1具有同等功能。但是在信号通路中，RIP3的重要性远远比不上RIP1，因为当RIP3缺失时，大多数的NF-κB信号通路是正常的。在特殊情况下，RIP3可能影响和阻碍RIP1诱导的NF-κB信号通路的激活。
RIP蛋白总结：
①RIP1（作为一个死亡结构域和NEMO的衔接蛋白）与RIP2（作为一个CARD到NEMO的衔接蛋白），在一些NF-κB经典信号通路中扮演着类似的角色。
②通过与NEMO结合，RIP蛋白招募IKK复合物。通过NEMO的寡聚化或泛素化依赖机制直接介导IKK复合物的激活。3.TAK1/NIK——TGFβ-激活性激酶1/NF-κB诱导激酶NIK对于NF-κB信号通路的激活，IKK是非常重要的。因此，了解IKK活性的调节已经成为掌握NF-κB信号通路激活的核心。
★1.IKK复合物
★2.IKK的激活
★3.IKK的酶作用底物
1.IKK复合物IKK复合物各组分的作用IKK复合物的组装虽然，IKK复合物的核心构成只包括IKKα/IKKβ/NEMO，但是其中还有两个很重要的特征需要我们注意：
①激酶伴侣蛋白HSP-90/Cdc37。研究证明，伴侣蛋白HSP-90是与IKK复合物结合的，同时伴侣蛋白HSP-90的抑制物会抑制IKK复合物的激活，因此，可以说IKK复合物的激活是需要HSP-90的。由于HSP-90还与NF-κB信号通路中的其他激酶结合，Cdc37已经渐渐取代了HSP-90在IKK复合物的激活中发挥作用。
②ELKS（转录激活因子ETS样蛋白）。其作为一个IKK复合物的调节成分。但是其对IKK复合物的重要性还需要进一步证明。2.IKK的激活最近的一些发现为我们在研究IKK的激活的机制上提供了线索：
①

②

③IKK激活途径可能是一个反馈调节的重要机制。接受刺激后，NEMO与IKK的结合区域被磷酸化，磷酸化位点为丝氨酸68。这个磷酸化可诱导NEMO二聚体的分离，和阻碍IKK与NEMO之间的相互作用，从而终止信号通路。这种构象的变化可被伴侣分子HSP-90或IKK复合物的磷酸化酶所识别，通过HSP-90或者NEMO在丝氨酸68的脱磷酸化的作用，可以使IKK复合物恢复活性。

根据以上