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二丙酰基2Β22核糖胸苷合成工艺的研究.pdf

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#药物化学# 2χ2溴代22χ2脱氧23χ,5χ2Ο2二丙酰基2Β2∆2核糖胸苷合成工艺的研究 罗蕴胡永洲浙江大学药学院药物化学教研室浙江杭州 摘要目的改进χ2溴代2χ2脱氧2χχ22二丙酰基2Β2⁄2核糖胸苷的合成工艺∀方法以胸腺嘧啶和四乙酰核糖为原料经 过硅烷化保护!缩合!皂化!卤化反应合成∀结果与其他文献方法比较该法具有操作简单!收率高!成本低等特点∀结论 适用于工业化生产∀ 关键词Β2⁄2核糖胸苷衍生物合成 中图分类号×±文献标识码文章编号222 Σψντηεσισοφ12(2χ2βροµο22χ2δεοξψ23χ,5χ2δι2Ο2προπιονψλ2Β2∆2ριβοσψλ)τηψµιδινε ≠∏≠2∏(∆επτ.οφΜεδιχιναλΧηεµιστρψ,ΧολλεγεοφΠηαρµαχευτιχαλΣχιενχεΖηεϕιανγΥνιϖερσιτψ,Ηανγζηου ,Χηινα) ΑΒΣΤΡΑΧΤ:ΟΒϑΕΧΤΙςΕ×∏∏∏2χ22χ2¬2χχ2222Β2 ⁄2ΜΕΤΗΟ∆×∏22∏×√√2 ΡΕΣΥΛΤΣ×∏ ∏∏∏ΧΟΝΧΛΥΣΙΟΝ×√ ΚΕΨΩΟΡ∆Σ:√√2 χ2溴代2χ2脱氧2χχ22二丙酰基2Β2⁄2核糖胸苷是 合成逆转录酶抑制剂齐多夫定√∏×和司他夫定 ≥√∏⁄×的共同中间体∀化合物合成的关键步 骤是胸腺嘧啶与取代⁄2核糖的缩合反应文献报道的缩合方 法主要有≈∗≠胸腺嘧啶经硅烷化后与2乙酰基22三 苯甲酰基2⁄2核糖缩合∀硅醚保护的胸腺嘧啶与2位卤代 ⁄2核糖缩合∀≈胸腺嘧啶汞盐与取代⁄2核糖缩合∀…以六 甲基二硅烷胺为硅烷化剂与胸腺嘧啶反应后再与四乙酰⁄2 核糖缩合∀上述≠!方法中取代核糖均需由⁄2核糖为原料 制得故反应路线长生产成本较高不适合工业化生产∀≈图1化合物的合成路线 法不仅收率低且环境污染严重∀我们参考方法…制备目标Φιγ1×∏∏ 分子并作如下改进在硅醚化反应时文献≈是以六甲基二1实验部分 硅烷胺为硅烷化剂与胸腺嘧啶直接回流进行硅醚化反应该核磁用∏⁄÷2核磁共振仪录制内标 法的缺点是六甲基二硅烷胺用量大且由于回流温度较高×≥∀熔点用•≥2型数字熔点测定仪∀ 易使反应物变黑我们改用价廉的三甲基氯硅烷代替六甲基2Ο,Ο2双(三甲基硅烷基)胸腺嘧啶(2) 二硅烷胺并用硫酸铵作催化剂成功地制得了硅烷基保护胸腺嘧啶溶于甲苯中加入三 的胸腺嘧啶并不经纯化可直接用于下步反应∀同时乙胺室温搅拌同时缓缓滴加三甲基 我们对胸腺嘧啶和四乙酰核糖缩合反应的投料比进行了优氯硅烷于内滴完∀加热回流 化发现当胸腺嘧啶过多时未反应的胸腺嘧啶会使缩合反冷至室温经后处理所得滤液无需进一步纯化可直接 应的后处理时乳化严重∀而当核糖过多时未反应的核糖在用于下一步反应∀ 后处理时分离困难使得浓缩液黏度增大结晶无法析出∀32χ,3χ,5χ2Ο2三乙酰基2Β2∆2核糖胸苷(3) 实验表明最佳投料比摩尔比为胸腺嘧啶Β四乙酰核糖将四乙酰核糖加入到上述滤液中 Β∀合成路线见图∀搅拌使溶解后缓缓滴加四氯化锡和甲 苯的混合液约