药物多晶型综述.docx

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多晶型药物及其研究进展

常伟强2011级研究生1班学好2011055

1832年乌勒和列别克发现苯甲酰胺化合物的两种不同样晶型，自此药物多晶型现象开始进入药学工作者的研究视野，国际上对晶型化学药物临床作用研究始于20世纪50年代，从80年代开始对个别药物采用了“药物晶型”的产质量量控制。我国对晶型药物研究起步较晚，20世纪90年代中期对尼莫地平的研究才使药学工作者认识到药物晶型控制对药物临床疗效的重要作用。自此，国内研究人员给

予了极大关注并做了必然有意义的工作。事实上，各种固体化合物的多晶型问题

是宽泛存在的，在有机化合物中大体1／3的样品存在多晶型问题。经过对美国

药典(20版)片剂样品统计，大体有40％的药物存在多晶型现象。中国药典(2000

版)共收载化学药品1699种，其中固体药物制剂约有1336种，有好多药物存在晶型问题。多晶型现象是影响固体药物质量和疗效的重要因素之一。

药物多晶型的看法及其形成原因

晶体是组成物质的内部质点(分子、原子或离子)在三维空间呈周期性有序排

列的固体物质，拥有不同样的晶态，其内部构造也有各各种类。结晶物质的内部结

构称为晶型，同质多晶的不同样晶型在于其分子(原子、离子)的排列有必然规律，

形成的基础是物质微粒之间的相互作用。当满足各构型分子嵌合、积聚所需的晶

格能时，可形成不同样的晶型。同一晶体有两种以上晶型存在，即单一化合物或单

质结晶同时存在两种以上晶体构造的不同样分子排列时，这种现象称为多晶型。

晶癖是生长着的结晶因结晶条件（溶媒、杂质等）的影响，使分子不能够均匀

地达到各结晶面，从而产生不同样的外形。同一晶系的结晶，外观可表现不同样的形

状（晶态），而多晶型则是由于结晶内部构造的分子排列不同样而产生［1］，两者有实质的不同样。其他，尽管溶媒化物与多晶型物也有差别，但同一药物的不同样溶媒化物，也可表现出不同样的熔点、溶解度，从而影响药物的生物利用度。对于多晶

型物的解析判断方法（热解析法、X-射线衍射法等）同样适用于溶媒化物的研究。

因此好多文件将溶媒化物称为“假多晶型物”［2,3］。

有机药物的晶体大多为分子晶体，当药物分子中存在溶剂或水分子时，该药物存在多晶型现象的可能性就会增大，由于药物分子易与溶剂或水分子形成氢键，药物分子与不同样的溶剂分子结合，就会形成不同样的晶型。不含溶剂的药物也

可能由于分子的对称排列规律不同样而存在多晶型现象。药物结晶时的溶剂、温度、湿度等，制剂制备过程中的粉碎、混悬、压片等，都会影响到药物的晶型。如在

红霉素结晶过程中异丙酮、正丁醇、乙醇等原溶剂对红霉素结晶晶习(晶体的生长

习惯)及纯度均有影响[4],而以丙酮和乙醇的混杂溶剂作为原溶剂时，则可较好地

改进红霉素晶习并提高其纯度。

研究药物多晶型的意义

不同样晶型的同一药物在溶解度、溶出速率、熔点、密度、硬度、外观以及生

物有效性等方面有显然差别，从而影响药物的牢固性、生物利用度及疗效的发挥。

药物多晶型现象的研究已经成为平常控制药品生产及新药剂型确定前设计所不

可缺少的重要组成部分。药物多晶型是固体药物的重要科学内涵。研究固体药物

多晶型有利于控制药物在制备、储藏过程中晶型的牢固性;经过多晶型研究,能够

发现有利于发挥药物作用的药用优势晶型,能够改进药物的溶出速度和生物利用

度,提高药物的治疗收效,减小药物毒性;依照晶型的特点确定制剂工艺,改进固体

药物制剂的性能,可有效保证生产的批间药物等效性。药物多晶型的研究和认识,

直接关系到固体口服药物制剂的质量[5-6]。在我国,宽泛存在的同一药物国产药与

进口药之间疗效差别显然的主要原因之一,就是药物的晶型问题[7]。晶型药物管理

是保证药物质量的重要措施。目前,我国药品研发和管理机构渐渐认识到晶型药物

的重要性,如在药品审评的好多环节均有对药物晶型的规定和要求,以保证药质量

量。国际药物管理机构经过长远研究,形成了相对成熟的晶型药物管理规范,对固

体药物晶型的要求更加科学和慎重,如欧洲药典适用性证书(CertificateofSuitability,

COS或CEP)中就对药物晶型做了特别规定:“若是申请是原料药的某种特定晶型,

那么申请资料中对付检测方法和限度进行描述,以控制晶型纯度。这个检测项和限

度要包括在证书中,并以子标题标出其晶型”,充分表现了药物晶型研究的重要意
义[8]。

3.药物多晶型研究常用方法

尽管不同样晶型的药物其固态理化性质有绝对的差别，但由于仪器分辨率的限制，这些差别常常出此刻解析范围的边缘，因此同时采用多种方法进行多晶型研究对于保证解析结果的可靠性拥有重要意义。60年代到此刻，晶