溶出度分析方法验证ppt课件.ppt

溶出度高级课程验证总体的一部分
ICHQ2(R1)规定参数
USP<1092>提供额外帮助
验证参数
验证标准
贯彻药品生命的验证理念验证总体的一部分
期望高精密度值
差异总体影响因素
ICHQ2(R1)提供了清晰的指南
不要忘记溶出程序的其他部分：
溶出测试本身
取样方法
转移，处理和保存
分析结果的计算-不需要+需要(1)如果做了重复性就无需做中间精密度举例
１空白：所有辅料包括包衣
２三批空白混合样品，与最大规格和最小规格比例一致
３适当时加入墨印，沉降篮，胶囊壳
４转移至装有37℃溶出介质的单个溶出杯中
５采用该方法装置在150rpm转动30至60分钟如空白干扰超过2﹪
１替代的检测波长
２替代的分析方法
３扣除参比波长的读数
４使用扫描光谱的二阶导数
５基线扣除(校正因子)
６干扰物的去活性不超过5﹪(V/V)的有机溶剂来增强制备标准溶液的药物稳定性
制备５份药物的标准溶液，范围覆盖该制剂规格溶出曲线从最低期望浓度的－20﹪至最高浓度的+20﹪
至少双份
最高浓度应不超过仪器的线性范围合适的最小平方衰退程序

r2>0.98

Ｙ轴截距在95﹪置信区间必须不明显偏离0浓度水平(﹪)
制剂规格的溶出度通常为释放过程中药物粉末最低期望浓度的-20﹪到最大浓度的+20﹪

至少３个浓度水平，每个水平测试３次

合适时加入空心胶囊，混合包衣，墨印和沉降篮

空白中混合量应与制剂中一致装置１和２－根据方法中规定的条件测试辅料和药物粉末的混合物
难溶性药物－储备液－药物溶解在有机溶剂中(最大不超过最终体积的5﹪)
储备液转移至溶出杯中
回收率通常为称样量的95﹪-105﹪
缓释制剂的酸化阶段１篮法，100rpm,HPLC２制备对照品溶液３溶出杯中加入不多于1000mL的溶出介质，加入一片空白片４溶液介质加热到37℃5加入ＸmL对照品溶液６45分钟后取样，过滤，分析篮法，100rpm,HPLC由线性实验中导出：线性关系基线对API的干扰

基于不同剂型的不同假设：
１辅料溶于API-即恒定的比例关系
２辅料在API溶出前悬浮并溶解－即辅料量恒定，API逐渐增加(标准加入技术)
３辅料难溶或不溶－即机质不溶，API溶出

所有适用的概念可参照制剂技术判定
系统重复性
１一份对照品溶液多次测定
２计算RSD

方法重复性
１制备相同浓度的样品溶液多份
２从准确度和线性数据推出

NO.◆随机因素对方法精密度的影响
◆覆盖药品规格范围
◆至少两个分析员在不同日期测定
◆使用含量均匀度高且品质好的药品
◆永远不要使用一种已经成功上市的商业样品

◆两个分析员溶出结果的平均值相差不得超过
10%，当该时间点的溶出量小于85%时；
5%，当该时间点的溶出量大于85%时
可接受标准可根据特定产品规定第1天/仪器1/分析员1◆篮法，100rpm,HPLC◆通过不同方法参数的差异，根据统计学设计测试溶出度的耐受性(方法中的“样品制备部分”)：◆这是个有意义的验证吗？

◆这可以是方法开发的一部分吗？

◆请提供论据◆HPLC
1流动相组分的差异
２流速
３ＰＨ值
４色谱柱类型
５分离温度
６波长
◆光谱分析
波长◆对照品溶液

◆过一定时间再分析

◆在每个时间间隔点与新鲜配制的对照品比较

◆结果是原始结果的98%至102%◆样品溶液
◆室温保存
◆过一定时间再分析
◆结果与原始结果比较
◆结果是原始结果的98%至102%
◆必要时溶液可以避光保存◆方法可说明溶液的有效期

◆必要时溶液要避光

◆必要时使用玻璃仪器替代塑料容器采取方法
◆配制溶出介质并室温保存28天
◆采用相似因子比较曲线１确认仪器的有关性能参数
２确证材料，如对照品和试剂
３说明采用的方法，目的和范围
４进行仪器的预验证
５规定性能参数和可接受标准
６制定验证方案或验证操作规程
７制定验证试验８进行全面的内部(和外部)验证试验
９必要时调整方法参数或／和可接受标准
10在验证报告中记录验证试验和结果
11制定再验证的可接受标准
12制定常规执行方法的标准
13制订常规系统适用性试验的类型和频率参数◆高度可变的溶出数据不允许根据预设的质量标准比较结果
◆差异的主要来源
１产品
２方法
◆溶出度测试的验证是一个复合流程
◆ICHQ2(R1)提供了方法验证指南
◆考虑设定整个流程总体偏差的可接受标准时，其应大于单个流程的偏差(如HPLC精密度2%,量取溶出介质的精密度1%，稀释的精密度)考虑到传递的随机误差
◆USP通则＜1092＞给出具体解释
◆产品生命周期的不同阶段验证内容可不同．谢谢大家