固相有机合成.ppt

第三讲
固相有机合成选题1
有机硅连接体在固相有机合成中的应用固相有机合成经历了几个重要的发展时期：
1、20世纪50年代——离子交换树脂的发展与应用；
2、20世纪60年代——固相肽合成的提出与发展；
3、20世纪70年代——固相过渡金属催化剂的应用；
3、20世纪80年代——各类寡聚型化合物的固相合成，固相多重合成，固相自动合成仪的应用，分-混法合成OBOP型肽库；
5、20世纪90年代——组合化学的全面发展，有机小分子的固相合成，固相有机试剂以及固相清除剂的应用，天然产物的固相合成，新型固相载体以及Linker多样性的发展，多通道固相自动合成仪的应用。1963年Merrifield发表了肽的固相合成研究，打破了传统的均相溶液中反应的方法，以固相高分子支持体作为合成平台，在合成中使用大大过量的试剂，反应结束后通过洗涤除去多余的试剂，实现了肽的快速合成，他本人因为此项杰出的工作获得了1984年的诺贝尔化学奖。固相有机合成反应产物分离、提纯方法简单，环境污染小，是一种较理想的合成方法。固相有机合成（solid-phaseorganicsynthesis，简称SPOS），就是把反应物或催化剂键合在固相高分子载体上，生成的中间产物再与其它试剂进行单步或多步反应，生成的化合物连同载体过滤、淋洗，与试剂及副产物分离，这个过程能够多次重复，可以连接多个重复单元或不同单元，最终将目标产物通过解脱试剂从载体上解脱出来（产物脱除反应）。其基本原理如下图所示：固相有机合成反应总体上可以分为3类:(3)将催化剂连接在支持体上，得到固相高分子催化剂。使用这种催化剂可以在反应的任何阶段把催化剂分离出来，从而控制反应进程，而且这种催
化剂通常还具有更好的稳定性和可循环使用性，因
而降低了成本。(3)高转化率：可以通过增大液相或固相试剂的量来促进反应完成或加快反应速率，而不会带来分离操作的困难；

(4)催化剂可回收和重复利用：稀有贵重材料(如稀有金属催化剂)可以连接到固相高分子上来达到回收和重复利用的目的；

(5)控制反应的选择性：某些情况下，高分子骨架的化学和空间结构可以为连接在高分子上的活性基团提供特殊的微环境，例如，利用高分子本身的侧链作为取代基团，或利用高分子孔径的结构和大小等，控制反应的立体和空间选择性。二、固相载体在进行固相有机合成之前，要选择和寻找适宜的固相载体。通常对载体的要求有以下几点（二）载体材料的类型在有机类载体中，由于聚苯乙烯树脂具有价廉易得、易于功能基化、稳定性好等诸多优势而成为目前应用最多的高分子载体。131、聚苯乙烯（PS）类载体15为了使固液非均相反应能顺利进行，载体树脂需要在溶剂中具有足够的溶胀性，交联度过高的PS-DVB树脂显然不能满足固液反应对树脂溶胀性的要求，所以低交联度的聚苯乙烯(1%～2%二乙烯苯交联)最适宜作固相合成载体。此交联度的聚苯乙烯树脂在很多溶剂(如甲苯、二氯甲烷、DMF等)中的溶胀性都很好。
交联聚苯乙烯树脂一般采用悬浮聚合法合成，通过控制工艺参数如反应器的几何尺寸、搅拌方式和搅拌速率等，可以得到合适粒径的珠状颗粒，无需任何后续形状加工，即可直接用作固相合成载体树脂。在固相合成过程中，要将目标化合物连接到固相
载体上，高聚物骨架上必须带有活性化学官能团。
在聚苯乙烯骨架上引入活性化学官能团的方法主
要有两种:
对高聚物骨架进行化学修饰；
用带有化学活性基团的单体与苯乙烯、二乙烯苯共聚。通常所用的Merrifield树脂是将PS-DVB树脂中苯环进行氯甲基化后得到的树脂，其制备方法是在四氯化锡或二氯化锌的催化下，用氯甲醚处理PS-DVB树脂即可实现氯甲基化(见图2)。改进的氯甲基化方法是：采用适量的p-氯甲基苯乙烯作为官能团衍生单体，用过氧化苯甲酰作为引发
剂，与苯乙烯、二乙烯苯于80℃左右悬浮共聚(见图3)。该方法克服了用氯甲醚氯甲基化的缺点,
同时可以有效地控制苄基氯的含量。聚苯乙烯载体由于骨架结构完全疏水，在合成水溶性多肽时，随肽链长度的增长，兼容性越来越差，
肽链间容易形成氢键使肽链折迭，造成缺序和截序。因此一般只适用于合成五个氨基酸残基以下的肽。TentaGel树脂是德国聚合物公司RappPolymerGmbh的一类固相合成树脂产品的商标。事实上，TentaGel树脂是聚乙二醇(PEG)接枝改性的PS-DVB树脂，结构见图8，其PEG链末端包含具有反应活性的基团，可以作为固相载体的衍生官能团POE是乙烯-辛烯共聚体，最常用的增韧剂。聚乙二醇（PEG）树脂很早就被用作载体来合成多肽，聚乙二醇在许多溶剂中可溶，从而形成均相反应体系，但产物不易分离提纯。由于PS-DVB树脂在极性溶剂中的溶胀性不好，限制了其在固相有机合成中的应用范围。为此，基于PEG有较宽的溶解度分布，通过引入PEG链接枝改性