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Wnt信号通路在肝星状细胞活化中的作用观察
引言
肝星状细胞（hepaticstellatecells，HSC）是肝脏中最重要的细胞类型之一，是肝纤维化的主要执行细胞。HSC的活化是肝纤维化的关键事件之一，是肝纤维化的发生和发展的先决条件。在肝损伤后，HSC从休眠状态转变为活化状态，同时开始合成胶原、基质金属蛋白酶以及其他与纤维化相关的分子，导致肝脏内部的细胞外基质增加，从而引起肝脏结构的重塑，这是肝纤维化的核心过程。
Wnt信号通路是一个高度保守的信号传导通路，参与调控生长发育、干细胞分化、组织再生和癌症等生物学过程。研究表明，Wnt信号通路在HSC的活化中也起着重要作用，尤其是β-catenin和Dvl等组分。本文就Wnt信号通路参与HSC活化及与肝纤维化的关系作一综述。
Wnt信号通路的基本概念
Wnt是一类蛋白质分子，最初发现于果蝇(Wingless)和小鼠(Int1)中。Wnt蛋白及其信号通路广泛分布于多种哺乳动物细胞中，并参与肿瘤形成、细胞增殖、分化等重要生命活动过程。Wnt信号通路可分为Wnt/β-catenin依赖性通路和Wnt/β-catenin非依赖性通路两类，其中β-catenin的变化常作为Wnt信号通路的核心分子。
β-catenin是一种含有781个氨基酸的蛋白质，主要由细胞粘附蛋白cadherin和前体蛋白分子（Presenilin）衍生而来。当Wnt通路处于非激活状态时，由于一定机制的负调控，β-catenin被不断降解，如此，只会在胞内保持低浓度的β-catenin。Wnt蛋白的存在改变了β-catenin的命运，它能与分子样渐灭经环E3泛素连接酶的配体APC形成复合体从而避免β-catenin的降解并把β-catenin积蓄于胞内。β-catenin进入胞核，结合Tcf/Lef转录因子，激活Wnt靶基因的转录，并引导信号后续传递。因此β-catenin分子的表达水平及其核心定位变化对于Wnt信号通路活性与否具有重要的调控作用。
Wnt信号通路在HSC活化中的作用
目前研究显示，Wnt信号通路参与了HSC的活化过程，Wnt/β-catenin信号通路属于HSC的激活过程的关键调控通路。在HSC活化过程中，Wnt信号通路激活的主要是β-catenin分子，通过调节β-catenin的稳定性和核心定位来影响HSC的活化。
阐释Wnt信号通路的具体作用需要从Wnt/β-catenin和Wnt/β-catenin非依赖性通路两方面进行。对于Wnt/β-catenin通路，Wnt通路的激活使APC复合体失去了对β-catenin的及时降解作用，β-catenin不断积累并进入到胞核中，参与基因表达的调控。而β-catenin的核心定位变化和表达水平都是HSC活化的重要标记，当β-catenin在HSC细胞核中大量积累时，也会使得HSC细胞核中相关转录因子与β-catenin复合从而激活Wnt信号通路，这也反过来促进了HSC细胞素的合成和分泌，并增强HSC细胞增殖以及趋化能力。
Wnt/β-catenin非依赖性通路涉及于HSC的胞外基质反应和胞内信号转导，同时也通过调节某些基因的表达产生影响。在这个过程中，Wnt信号通路的激活依赖于无管腔内皮细胞（ependymalcell）常规生长因子receptortyrosinekinase（RTK）扩散，通过受体结合并活化蛋白激酶，继而激活非依赖性Wnt通路中最为重要的Rac、JNK1/2andCa2+等信号分子，从而短暂地激活Wnt/β-catenin信号通路，促进HSC的活化。
Wnt信号通路在HSC活化中的机制分析
HSC细胞原是在肝脏中黏附于血管内皮细胞的等张肌细胞，与肝细胞一样都处于相对静态的状态，获得机体的反应信号后，其会急剧地发生转化，细胞生物学特征改变，表现为细胞扩散增殖、基质的合成以及分泌等，这便是HSC的活化过程。在此过程中，细胞与上皮/内皮相同，活分子的参与使静止的基质发生改变。Wnt/β-catenin通路是参与HSC条件性转化并维持其活化的关键信号通路之一。
Wnt/β-catenin通路的积极调控分子Dvl，在HSC中没有发现变化。而研究表明，β-catenin的核心定位及表达水平的改变是HSC活化的关键标志。正常情况下，β-catenin的稳定性受多种因素调节，包括APC分子的下调、GSK3的失活、Axin的稳定性改变，Wnt通路关键蛋白α-catenin也可以协同参与β-catenin的降解和定位。HSC活化及肝纤维化的过程中，β-catenin的稳定性会得以增强，使得β-catenin大量积蓄于HSC的胞核中，从而参与Wnt/β-catenin信号通路的激活，并调节相关的基因、miRNA等的表达、合成与分泌，进一步推动了HSC的