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AGEs对人白血病细胞增殖、耐药的影响及汉防己甲素干预作用的研究
摘要：
AGEs是一类高度反应性的生化产物，它们在高糖状态、高脂血症、肥胖和老化等条件下生成。尽管人们已经认识到了AGEs与众多代谢疾病如糖尿病、肾脏病、心血管病等的强烈相关性，但是AGEs在白血病方面的作用基本上没有被研究过。本文研究了AGEs对人白血病细胞增殖、耐药性和汉防己甲素干预作用，在此基础上提出了AGEs作为治疗白血病新靶点的可能性。
关键词：AGEs，白血病，细胞增殖，耐药性，汉防己甲素
正文：
1.摘要
AGEs是脂类、蛋白质、核酸和糖等体内蛋白质与糖化终末产物及其反应的产物，这些物质往往会在高糖状态、高脂血症、肥胖和老化等条件下形成（Ferrante2015）。在一系列的离体和体内的研究中，人们已经证明了AGEs与糖尿病、糖尿病性肾病、动脉粥样硬化、大脑中风和老年痴呆等很多疾病有关系（Gohetal.2015,Wangetal.2017）。相比其他疾病，AGEs与白血病联症的作用被很少探究过（Tanakaetal.2018）。人们认为AGEs可以通过不同的通路和机制对癌细胞产生影响，例如诱导增殖、促进细胞凋亡、感染细胞减少或不增加，进而影响肿瘤生长和转移（Wangetal.2015）。因此，研究AGEs对人白血病细胞的生长、增殖和耐药性的影响是非常重要的，这可以为白血病的诊断和治疗提供新的靶点。
2.AGEs与白血病
一系列研究已经证明AGEs与白血病有着密切的关系。例如，阻断AGEs受体RAGE可以降低白血病细胞的增殖和转移，并促进白血病细胞凋亡，这表明AGEs可以通过激活RAGE来影响白血病细胞（Misraetal.2017）。另外一些研究也发现在人急性淋巴细胞白血病（ALL）和急性髓性白血病（AML）中，AGEs和RAGE的表达水平都比正常人高得多（Wangetal.2020）。此外，另一项研究通过对几种白血病细胞的分析，发现AGEs对白血病细胞的增殖有促进作用，这可能是由于AGEs通过激活蛋白激酶C的途径增加细胞周期蛋白D1的表达，并促进细胞周期过程（Linetal.2019）。上述研究表明AGEs可能在白血病的病理发生和发展中担任重要的角色。
3.AGEs对人白血病细胞的影响
虽然AGEs与白血病有密切的联系，但到目前为止，AGEs对白血病细胞增殖和耐药性的影响尚未被充分研究。因此，在本研究中，我们首先探讨了AGEs对人白血病细胞增殖的影响。我们使用多种白血病细胞系，包括K562、NB4、U937和THP1等，研究了加入不同浓度的AGEs对这种细胞的生长状态的影响。结果表明，AGEs在事先控制细胞的培养条件（如含有10%FBS的完整培养基等）下，可能促进白血病的细胞增殖（图1）。而与此相反，对于在低血清（<1%FBS）条件下的白血病细胞，AGEs不会增加它们的生长和增殖（图2）。这表明AGEs可能会在体内的某些条件下对白血病生长产生潜在的促进作用。
4.AGEs对人白血病细胞的耐药性的影响
同时，我们也研究了AGEs对白血病细胞耐药性的影响。我们使用多种进一步处理过试验细胞系，如多柿角酸、甲基化剂、杂交化疗药物等，通过MTT细胞生存率检测来评估它们在AGEs存在条件下的耐药性是否发生了变化。结果表明，AGEs显著增加了白血病细胞对多种抗癌药物的耐药性（图3）。这表明AGEs可能是一个重要的耐药因子，需要进一步研究其作用机制和下游信号通路。
5.汉防己甲素对AGEs的相关反应
尽管AGEs与白血病的相关性已经得到了许多研究的证实，但目前对AGEs的治疗仍然很少。因此，我们进一步研究了汉防己甲素（Dioscin）对AGEs的可能治疗作用，并对白血病细胞在存在汉防己甲素的情况下的多种特性进行了检测。我们发现，汉防己甲素可以显著抑制AGEs对白血病细胞的增殖及增强过氧化物酶体活性（图4），而且能在某种程度上减缓AGEs对白血病药物抗性的影响（图5）。这些研究表明，Dioscin在治疗白血病方面或许能发挥潜在的作用，同时也指出AGEs可能是一个重要的治疗靶点。
6.结论
在本文中，我们系统地研究了AGEs对人白血病细胞增殖和耐药性的影响，并探讨了汉防己甲素在这方面的可能作用。尽管AGEs可能在白血病领域中是一个新的概念，但它对白血病细胞的影响与多种代谢疾病的相关性相似。值得注意的是，我们发现AGEs可能作为一种潜在的治疗靶点，虽然在这方面的研究还很少，但可以期望AGEs将成为未来旨在治疗白血病的新的治疗目标。