基因检测对药物的个体化治疗.ppt

CYP2C19基因检测作为药物反应的预测标志物GeneticTestasPredictiveBiomarkersofDrugResponse内容第一部分药物安全与个体化医疗药物安全与个体化医疗个体化医学是根据个体对特定疾病的易感性的基因变异而施行的早期预警、预防和一旦发病后根据药物相关基因的变异实行个体化药物治疗。
我国政府高度重视基因检测4.用药指导的分子生物学检验
化学药物用药指导的基因检测
CYP2C19基因多态性检测
CYP2C9和VKORC1基因多态性检测
MTHFR（C677T）基因检测收集病人DNA样本第二部分细胞色素P450代谢细胞内药物反应CYP2C19是P450系统中重要一员CYP2C19基因型的等位基因变化目前，在已发现的CYP2C1925个突变等位基因中，至少有10个造成了酶活性的改变，其中慢代谢型以CYP2C19﹡2、CYP2C19﹡3为主，快代谢型以CYP2C19﹡17为主。
检测﹡2、﹡3两个位点，可覆盖99%以上中国突变人群。第三部分临床上常用的经由CYP2C19代谢的药物CYP2C19不同基因型相关药物反应1.治疗胃酸相关性疾病2.神经类药物3.抗真菌药物氯吡格雷是一种新型噻吩吡啶类衍生物，口服后，经十二指肠部位吸收。多重耐药基因MDRI（mutidurgre-sistance）或三磷酸腺苷结合盒蛋白B家族成员I（ABCBI）编码的P-糖蛋白（P-gp）是氯吡格雷吸收过程中的主要屏障。
氯吡格雷本身是一种无活性的前体药物，只有在肝脏中转化为有活性的代谢产物后，才可选择性、不可逆地与血小板膜表面ADP受体（P2Y12）结合，减少ADP结合结合位点，阻断ADP对腺苷酸环化酶的抑制作用，促进cAMP依赖的舒血管物质磷酸蛋白（VASP）的磷酸化，抑制纤维蛋白原与血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物的活化，进而抑制血小板聚集。血小板反应多样性（VariabilityOfResponse，VPR）：通常指的是同一种抗血小板药物所产生的不同抗血小板效应：
低反应者(血小板聚集抑制率下降)可能会发生较高的血栓性事件
高反应者(血小板聚集抑制率升高)可能引发高出血风险
氯吡格雷抵抗（clopidogrelresistance,CR）：大约5-35%患者对氯吡格雷治疗无反应或低反应，导致严重支架内血栓形成或再发心肌梗死。
CR原因：遗传与非遗传因素。基因多态性、血小板表面受体异常、血小板反应通路异常、药物吸收代谢等。

氯吡格雷反应存在多样性，低反应的发生率比较高MegaStudy研究数据表明：在接受氯吡咯雷治疗的人群中，CYP2C19基因突变者支架血栓形成和死亡风险均显著高于非突变患者。法国：2208个急性心梗患者
对于因为急性心梗而服用氯吡格雷的病人，那些携带CYP2C19基因突变（*2、*3、*4、*5）的患者比非携带者有更高的心血管不良事件发生的风险。这种风险在做冠脉支架术的病人中更为显著。CYP2C19(*2,*3,*4,or*5)携带其中任何二个等位基因个体，比非携带者风险增加3.58倍IsitakeyroleforCYP2C19inclopidogrelresponse？2010年3月，美国FDA建议患者服用波立维前需检测CYP2C19基因型ACCF/AHA专家共识（2010年6月28日）PLATO遗传学亚组分析：
8月29日下午ESC2010大会
德国，10285例36VASP-PRI:血管扩张剂刺激的磷酸蛋白（VASP）磷酸化测定血小板P2Y12受体抑制程度最特异性试验方法，其值越低，氯吡格雷作用越强，VASP-PRI≥55%为氯吡格雷抵抗。VerifyNow是根据光学原理测定血小板聚集，评价激活的血小板结合纤维蛋白原包被物能力，由血小板糖蛋白GPIIb/IIIa介导，以血小板反应单位（PRU）表示，PRU≥170为抵抗对于心肌梗死和PCI术后1-4月患者
CYP2C19*2杂合子：氯吡格雷加量3倍（225mg）可使血小板反应性达到非CYP2C19*2基因携带者应用75mg标准剂量的水平；大出血或小出血未见增加
CYP2C19*2纯合子：即使氯吡格雷加量4倍（300mg）也不能达到理想的血小板抑制水平，可能需要更换药物2011年ESC、ACC更新应用指南4344CYP2C19基因检测指导氯吡格雷使用实践第四部分待回答和解决的问题…项目收费
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