个体化药物治疗及其基因诊断.pdf

1112222中华检验医学杂志2005年12月第28卷第12期ChinJLabMedDecember2005Vol28No12·7221··专论·个体化药物治疗及其基因诊断周宏灏王连生药物反应个体差异是药物治疗中的普遍现象。临床上许多药物仅对部分患者有效。据估计哮喘、心血管疾病以及精神病治疗药物有效率约为60%多达40%的患者疗效不理想甚至无效[1]。而在糖尿病和肿瘤等治疗药物中有效率更低。药物反应个体差异是临床药物治疗失败的重要原因。与此同时个别患者对常规药物治疗非常敏感而出现各种程度不等的药物不良反应的情况也十分普遍。据美国流行病学资料统计严重药物不良反应在医院患者中高达67%且032%的住院患者因药物不良反应而死亡在各类死亡原因中药物不良反应死亡排名第4～6位[2]。药物反应个体差异也是药物不良反应的罪魁祸首。此外在新药研发中70%～80%的候选药因少数个体对药物异常反应而未能上市或上市后被撤出市场。由于普遍存在药物反应的个体差异使得许多药物疗效及其治疗的安全性无法准确预测。因此长期以来临床医生在制定药物治疗方案时除了考虑患者病情以及药物适应症等情况外往往还要加入个人的临床经验。好的经验被称为药物治疗艺术。如何把握这门艺术实行安全有效的药物治疗一直是医学工作者追求的目标。40多年前临床发现肌松药琥珀胆碱超敏感个体在常规剂量下患者出现呼吸肌麻痹且持续时间长。经查明这种高敏感性反应是一种遗传性反应源于血浆假性胆碱酯酶基因变异引起机体对琥珀胆碱灭活能力缺陷所致。尽管人群中琥珀胆碱高敏反应个体频率非常小在高加索人中仅为1/3500但由于这种异常反应的危险性大因而查明这种高敏药物反应机理具有非常重要的临床意义。同时这一事件连同早期的美芬妥因、异喹胍、华法林和异烟肼等一些药物异常反应的典型遗传现象促进了新学科遗传药理学的迅速形成与发展。这门新兴学科系统研究药物反应相关蛋白的基因多态性变异对蛋白功能和临床药物治疗的影响。经过50多年的发展遗传药理学先后发现并查明了多种药物代谢酶遗传多态性对一些药物的体内代谢动力学或临床疗效或临床不良反应的影响及其规律这些代谢酶包括细胞色素P450氧化酶CYP2D6、CYP2C19、CYP2C9、N乙酰基转移酶2(NAT2)、巯嘌呤甲基转移酶(thiopurinemethyltransferaseTPMT)等。同时P糖蛋白(PglycoproteinPGP)、有机阴离子转运蛋白OATPC等转运体以及5羟色胺(5HT)受体等对药物临床治疗具有显著影响的多态性变异及其机理也被陆