药物代谢酶简介.pptx

第一章节研究创新药物的代谢相互作用目录前言1.药物相互作用一般分为药动学相互作用和药效学相互作用两大类。药动学相互作用可发生在吸收、分布、代谢、排泄4个阶段,其中代谢性相互作用发生率最高,约占药动学相互作用40%，临床意义最为重要。

2.药物代谢性相互作用是指2种或2种以上药物同时或先后序贯用药时，对代谢环节产生影响，疗效增强或产生毒副作用，或疗效减弱甚至治疗失败。前言前言B.代谢性药物－药物相互作用研究方法—实验设计研究方法—体内研究代谢产物的收集与研究是药物代谢研究中最经典、同时也是十分有效的方法之一。
药物最终会通过与母核相关的一种或多种代谢物排出体外,因此,分离鉴定代谢产物可在一定程度上了解药物的代谢途径。
近年来,HPLC及GC-MS-MS,LC-MS-MS,LC-NMR及LC-MS-NMR等高速、高效、高灵敏度的分析方法已用于代谢产物的分析,可在检测出极微量代谢产物的同时鉴定代谢产物的结构。布格呋喃对大鼠肝脏CYP450s的调控实验材料1.混合探针法测定6种CYP同工酶活性方法的建立将布格呋喃加入微粒体中与CYP450同工酶探针药共同温孵,测定探针药代谢产物生成，反映布格呋喃对CYP450同工酶的抑制作用。

布格呋喃浓度为:50μM，混合探针底物浓度为:非那西丁/美芬妥英50/100μM;右美沙芬/双氯酚酸钠15/20μM;氯哇沙宗/咪达哇仑100/20μM。
实验结果如图：结果表明：
布格呋喃在1和10μg浓度下(胃肠道内可能达到的浓度)对CYP2C11和3A2同工酶有显著的抑制作用，但低浓度(0.5μg，血药峰浓度)布格呋喃对各同工酶均无显著抑制作用。由此可推断服用治疗剂量(4~8mg/kg)布格呋喃后可能会对胃肠道某些CYP有抑制作用，而在体内对肝脏CYP450则无强抑制作用。

(1)给药和肝微粒体制备
取雄性SD大鼠30只，随机分为对照组、布格呋喃给药组、地塞米松和乙醇组，每组5只动物。布格呋喃给药剂量为4、16、64mg/kg，每日一次，连续七日；地塞米松组动物，腹腔注射地塞米松100mg/kg，每日一次，连续四日；乙醇组口服20%乙醇，连续3日；对照组给同体积0.5%CMC。末次给药后24h将动物处死，取肝组织制备微粒体。肝微粒体蛋白浓度和细胞色素P450总量测定同前。
结果表明
布格呋喃多次给药可显著诱导CYP1A2和CYP2E1活性(高剂量组分别为对照组的3和1.8倍)，并显示一定的剂量-效应关系；对CYP2C6和CYP2C11有不同程度的诱导作用(最高分别为对照组的1.6和1.65倍)；中剂量和高剂量对CYP2D2有轻度抑制作用(分别为对照组的76%和73%)；对CYP3A2活性无明显影响。
该结果表明，布格呋喃多次给药对CYP450整体表现为诱导作用。
第二章节药物代谢酶的种属差异前言在药物的发现和开发中，人们面临的基本挑战之一是将动物的代谢资料和风险评价外推人。P450酶存在有明显的种属差异，药物在动物和人体内的代谢途径和代谢产物可能是不同的。
抗癌药物环磷酰胺的酶水解速率次序为：
小鼠≈田鼠>大鼠>犬>猴>人。

氧化水解酶在兔、小鼠体内活性很高
在大鼠体内较低

普鲁卡因在人体内迅速被酯酶分解
在马体内酯酶活性低

主要表现：
药物在不同种属的血药浓度、血浆蛋白结合率、靶器官浓度和靶器官结合率等药动学参数的不同，导致药物作用的强弱和药效持续时间的长短不同。
5.药物代谢的底物立体选择性研究补骨脂酚在人、比格犬和大鼠肝微粒体的体外
代谢动力学及种属差异。

应用MTT法检测HK-2细胞的存活率来评价补骨脂酚对HK-2细胞的毒性作用以及不同种属肝微粒体对其毒性的影响。
HPLC法分析补骨脂酚在3个种属肝微粒体孵育液中的剩余浓度，研究其在肝微粒体中的代谢稳定性和代谢动力学。补骨脂酚的HPLC检测方法学及验证实验结果代谢途径例二不同种属动物肝S9两相复合体系中丹参酮ⅡA生成葡萄糖醛酸结合物M1、M2酶动力学研究：制作人：s1210299高璐感谢您的观看！内容总结