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HBx在肝癌发生中的作用

姓名：黄瑶
学号：2015202040052
专业：普通微生物

HBx在肝癌发生中的作用

摘要：肝癌是中国最常见的一种恶性肿瘤，90%患者存在HBV既往感染史。HBV基因组含有四个ORF，其中一个编码HBx，HBx是最小的一个蛋白质，仅由154个氨基酸组成，但功能多样，与肝病发生和发展的关系最为密切。HBx可以通过转录激活SREBP1和PPAR，诱导肝的脂肪变性；可以通过激活DNA甲基转移酶1，抑制钙黏蛋白E的表达，进而使细胞与细胞之间的粘附性降低；通过诱导c-Myc的表达，促进肝细胞的增生与肿瘤发生。

关键词：HBV，HBx，肝脂肪变性，钙黏蛋白E，c-Myc

1.前言
肝细胞癌是中国人群中常见的恶性肿瘤，死亡率位居癌症发生的第三位，每年因患肝癌引发死亡病例数约为42万，其中90%患者存在HBV(HepatitisBVirus)既往感染史[1]。HBV属于嗜肝脱氧核糖核酸病毒科，全球约有10亿人感染HBV，其中3.5亿人属于慢性感染。我国是肝病大国，仅HBV携带者就达1.3亿，占我国总人口的7%和全球感染HBV总数的30%以上[2]。与HBV相关的肝病发生、发展与传播严重影响我国国民的健康和人民生活水平的提高，制约着社会和经济发展。
乙型病毒性肝炎患者常常出现急性肝脏炎症，少数病例病程迁延转为慢性，持续发展演化为肝纤维化、肝硬化，最后可进展为肝癌[3]。中国科研工作者在HBV致病的新机制、新途径以及新的治疗方法的研究中做出了卓越的贡献，如闻玉梅院士研究发现毗哇酮能强化乙肝疫苗的治疗作用，有助于HBsAg转阴;顾建新教授新研究显示HBsAg中LHBs可激活PKCa/Rafl/Src/PI3K/Akt信号通路，引发乙型肝炎向肝细胞癌的转化[4]。但由于HBV病毒的特殊复杂性，病毒基因的准种漂移和序列的异质性等诸多因素，HBV引发肝病发生、发展的复杂多样的分子机制仍函待我们去研究和探索[5]。
2.HBV基因结构与特征
HBV基因组结构属于不完全闭合的双链环状DNA。其中一条较长的负链含3,020-3,200个核苷酸，可形成完整的闭合环状DNA，另一条较短的正链长1,700-2,800个核苷酸，呈半环状依附于负链[6]。HBV感染肝细胞后，半环状DNA链以负链为模板，并在DNA聚合酶作用下延长，形成完整的环状DNA。HBV基因组可编码四种蛋白，分别为核心区蛋白抗原(HepatitisBcoreantigen,HBcAg;HepatitisBeantigen,HBeAg),DNA聚合酶(HepatitisBpolymerase，HBp)、表面抗原(HepatitisBsurfaceantigen,HBsAg)和x蛋白(HepatitisBxprotein,HBx)[7]。HBc基因位于第1,901-2,450nt之间，编码183个氨基酸组成的HBc蛋白。在其前区1,814-1,901nt之间有87nt组成的序列，被称为前一C区。该C区极易发生突变，使得HBe的分泌水平下降或终止。前一c区基因的突变还与乙型肝炎重症化有关。Be蛋白是前C区域HBc基因编码的前体蛋白经蛋白酶切割后形成的产物。HBp基因介于2,357nt和1,621nt之间，长度为2,496bp，码由832个氨基酸残基组成的DNA聚合酶。该酶不仅具有强大的DNA复制能力，同时也具有强大的逆转录酶的活性。HBs基因为HBV基因中长开放读码框组，包含3个起始点密码子ATG，由此从3个不同的起始密码转录和翻译，形成pre-S1,pre-S2和S等3种不同长度的HBV外膜蛋白成分。S基因的编码产物不仅是病毒颗粒装配中的主要成分，还可以刺激机体产生HBV病毒的中和性抗体，并具有反式作用因子的功能，是HBV疫苗的主要成分。HBx基因位于1,374-1,818nt之间。尽管该基因是HBV基因组中最小的片段，但功能多样，与肝病发生和发展的关系也最为密切，函待深入研究[8]。

图1：HBV复制单元和基因组结构

3.HBx蛋白结构和功能
HBx编码基因长度为465bp，编码154个氨基酸，分子量为17Kd。其中1-20,58-84和120-140位的氨基酸的区段为高度保守区，而在21-57,85-119和141-154等三个区段的保守性较差[9]。HBx蛋白尽管较小，但却是一种多功能的病毒调节因子，可通过调节病毒与宿主细胞基因的转录活性、信号转导、基因毒性应激反应、蛋白质降解等多方面影响HBV复制，诱发肝细胞的增殖与死亡，是促肝细胞转化为肝癌细胞的关键分子[10]。
在HBx缺陷型HBV转基因小鼠的血清样本中，HBV的拷贝数显著降低，甚至可完全终止复制，而通过挽救途径将腺病毒包装的HBx感染小鼠，可恢复HBV复制能力，