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达托霉素分离纯化工艺研究的综述报告
达托霉素(Daptomycin)是近年来新获批的一种广谱抗菌素，其具有极新的化学结构，能够快速进入细菌细胞膜并结合到膜表面引起细胞膜的扰动和破坏，通过与细菌细胞膜的相互作用，使得细菌细胞膜通透性增加，细胞内钾离子外流，最终导致细菌死亡。达托霉素的独特机制使其对多种革兰氏阳性菌有良好的杀菌效果，尤其在对耐药菌的治疗作用上表现出了出色的效果。随着抗菌药物抗性问题的不断增加，达托霉素成为目前治疗耐药菌感染的重要药物之一。
达托霉素的分离纯化是制备高纯度达托霉素药品的关键步骤之一。下面将综述达托霉素分离纯化工艺研究的进展。
首先，达托霉素的来源是极其重要的，其通过多次的筛选和鉴定来选择高产菌株。高产菌株的选育可以采用传统的随机诱变，或者是现代分子技术的基因重组与改良等方式。例如，由于达托霉素生产菌株Streptomycesroseosporus的发酵条件比较苛刻，越来越多的人们将目光看向了环境友好的Myxobacterium。Tang等人通过筛选获得了一株Myxobacterium产生较高达托霉素的菌株，并针对其发酵条件进行的优化工作，最终成功的使其达到了极高的发酵产量。
其次，达托霉素的提取是分离纯化的第一步，在提取中的方法设定影响了后续的纯化工艺。现阶段多数研究以乙醇进行固液萃取、甲醇提取、乳化提取等方案，得到不同程度的提取效果。同时，达托霉素的稳定性非常差，容易发生裂解和分解，因此提取过程中应特别注意其体系的pH值、温度及加盐等条件，保持其分子结构的规整性和稳定性。Lee等人设计了一种环保型的提取工艺，基于茄子脂素胆囊盐混合物的共溶性，在分离纯化过程中不加入任何有毒有害的溶剂和助剂，从而达到了高效、环保、可持续的目标。
第三，达托霉素的纯化工艺可采用各种策略，包括物理方法和化学方法。化学方法的抽提得到的目标化合物纯度高，但却侵蚀性大，难以控制;物理方法则更容易控制过程，但获得的产物纯度较低。现今，常规工业生产中一般采用洗涤剂纳滤法和离子交换法进行纯化，但这种方法并不适合达托霉素。Lin等人采用透析和离子回收技术进行分离纯化，取得了许多突破。他们首先选用离子交换色谱进行层析纯化，之后离子交换颗粒介质通过盐溶液洗脱达托霉素，完成了对达托霉素的大规模纯化。另外，由于达托霉素的稳定性比较差，为了增强其稳定性和生物相容性，许多人开始研究利用化学修饰对达托霉素的结构进行修饰，使其更适合用于体内的治疗或靶向应用。
综上所述，达托霉素分离纯化工艺研究在日新月异的药物研发领域蓬勃发展，而分离纯化也是制备高纯度达托霉素药品的重要方法之一。虽然目前的研究尚有不足，但随着宏基因组学的发展、高通量筛选技术的广泛应用和新型纯化剂的研制，达托霉素分离纯化的工艺将会更加完善，美国FDA对Daptomycin注射剂的生产许可也将在未来消除对研究的部分障碍。