一种改性聚轮烷、基于聚轮烷的载药胶束及其制备方法与应用.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN108395543A(43)申请公布日2018.08.14(21)申请号201810548642.3(22)申请日2018.05.31(71)申请人华南理工大学地址510640广东省广州市天河区五山路381号(72)发明人任力刘卅贾永光金家宏(74)专利代理机构广州市华学知识产权代理有限公司44245代理人陈智英(51)Int.Cl.C08G83/00(2006.01)A61K9/107(2006.01)A61K47/40(2006.01)A61K31/704(2006.01)A61P35/00(2006.01)权利要求书2页说明书8页附图2页(54)发明名称一种改性聚轮烷、基于聚轮烷的载药胶束及其制备方法与应用(57)摘要本发明属于生物医药的技术领域，公开了一种改性聚轮烷、基于聚轮烷的载药胶束及其制备方法与应用。胶束的制备方法为：(1)制备亲水改性聚轮烷：聚轮烷中环糊精单元的羟基与改性剂反应；改性剂为二酸酐；(2)在水中，将亲水改性聚轮烷与肿瘤靶向配体单元进行酰胺化反应，获得两亲性接枝产物；(3)将疏水性抗肿瘤药物包埋于两亲性接枝产物中形成胶束，得到聚轮烷载药胶束。聚轮烷是由活化酯改性聚乙二醇与环糊精混合制备准聚轮烷，由含氨基的封端剂封端得到。本发明的胶束结构稳定，能负载疏水性药物，药物包载能力好，包封率高，而且具有靶向性，同时本发明的胶束具有极低的细胞毒性和良好的血液相容性。CN108395543ACN108395543A权利要求书1/2页1.一种改性聚轮烷的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：(1)制备准聚轮烷：以水为介质，将活化酯改性聚乙二醇与α-环糊精混合，干燥，得到准聚轮烷；(2)制备聚轮烷：在碱性催化剂的作用下，将准聚轮烷与封端剂进行反应，得到聚轮烷即改性聚轮烷；所述封端剂为含氨基的封端剂。2.根据权利要求1所述改性聚轮烷的制备方法，其特征在于：所述含氨基的封端剂为氨基改性胆酸或氨基改性胆固醇，即胆酸经过改性含有氨基，胆固醇经过改性含有氨基；步骤(1)中所述活化酯改性聚乙二醇的结构为3.根据权利要求1所述改性聚轮烷的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述氨基改性胆酸是将胆酸与小分子醇反应制得胆酸酯，然后将胆酸酯与二胺化合物反应，获得氨基改性胆酸；步骤(2)中所述氨基改性胆固醇是将氯甲酸胆固醇酯与二胺化合物反应，获得氨基改性胆固醇；步骤(1)中活化酯改性聚乙二醇与α-环糊精的摩尔比为1:(15～25)；步骤(2)中准聚轮烷中的活化酯单元与封端剂的摩尔比为1:(1.5～3)；活化酯单元是指活化酯改性聚乙二醇中对硝基苯酚甲酯基团即聚乙二醇与对硝基苯基氯甲酸酯反应所生成的端基基团；步骤(2)中所述反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；所述碱性催化剂为三乙胺。4.根据权利要求3所述改性聚轮烷的制备方法，其特征在于：步骤(2)中氨基改性胆酸中所述小分子醇为甲醇，所述二胺化合物为乙二胺；氨基改性胆固醇中所述二胺化合物为乙二胺。5.一种由权利要求1～4任一项所述制备方法得到的改性聚轮烷在药物载体中的应用。6.一种基于聚轮烷的肿瘤靶向载药胶束的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：(S1)制备亲水改性聚轮烷：在催化剂的作用下，将聚轮烷与改性剂进行反应，得到亲水改性聚轮烷；所述反应是指聚轮烷中环糊精单元的羟基与改性剂的反应；所述改性剂为二酸酐；所述聚轮烷为权利要求1～4任一项所述制备方法得到的改性聚轮烷；(S2)接枝肿瘤靶向配体单元：在水中，将亲水改性聚轮烷与肿瘤靶向配体单元进行酰胺化反应，获得两亲性接枝产物；所述肿瘤靶向配体单元为含有氨基的配体单元；所述反应是指亲水改性聚轮烷中与环糊精单元连接的羧酸与肿瘤靶向配体单元的反应；(S3)制备聚轮烷载药胶束：将疏水性抗肿瘤药物包埋于两亲性接枝产物中形成胶束，得到聚轮烷载药胶束。7.根据权利要求6所述基于聚轮烷的肿瘤靶向载药胶束的制备方法，其特征在于：步骤(S1)中所述二酸酐为丁二酸酐；步骤(S1)中所述催化剂为吡啶，所述反应是指室温反应24～36h；所述反应需在溶剂中2CN108395543A权利要求书2/2页进行，溶剂为吡啶；步骤(S1)中聚轮烷中环糊精单元与改性剂的摩尔比为1:(10～20)；步骤(S2)中亲水改性聚轮烷中羧酸单元与肿瘤靶向配体单元的摩尔比为1：(2～3)；步骤(S2)中肿瘤靶向配体单元为氨基葡萄糖、半乳糖胺和/或叶酸；步骤(S2)中所述酰胺反应具体步骤为：以水为介质，在酸性条件下，将亲水改性聚轮烷在活化催化体系的作用下进行活化，得到活化体系；然后将活化体系与肿瘤靶向配体单元反应，透析，干燥，得到两亲性接枝产物；步骤(S3)中所述聚轮烷载药胶束的具体制备步骤为：将疏水性抗肿