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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN108578707A(43)申请公布日2018.09.28(21)申请号201810756223.9(22)申请日2018.07.11(71)申请人上海应用技术大学地址200235上海市徐汇区漕宝路120-121号(72)发明人李亮郭家豪张兴华余焓王根礼(74)专利代理机构上海精晟知识产权代理有限公司31253代理人杨军(51)Int.Cl.A61K47/61(2017.01)A61K47/69(2017.01)A61K31/405(2006.01)A61P29/00(2006.01)权利要求书2页说明书4页附图3页(54)发明名称一种负载吲哚美辛的超分子水凝胶及其制备方法(57)摘要本发明涉及一种负载吲哚美辛的超分子水凝胶及其制备方法,其制备步骤为:通过对β-环糊精进行化学修饰,制备出新型环糊精衍生物;接着将吲哚美辛与胺基修饰的环糊精衍生物进行缩合反应,合成出前药分子indo-2N-β-CD;最后以α-环糊精、PluronicF127、indo-2N-β-CD为构筑基元,在水溶液中首先通过环糊精的空腔与F127的分子链之间的相互作用制得负载疏水性药物的准聚轮烷,接着利用环糊精分子中的羟基之间的氢键作用,进一步拓展为三维的新型超分子水凝胶材料;本发明制作过程简单,吲哚美辛以共价键形式负载于水凝胶网络中,不仅改善了药物吲哚美辛的溶解性,而且有效的提高了水凝胶对药物的负载量。CN108578707ACN108578707A权利要求书1/2页1.一种负载吲哚美辛的超分子水凝胶,其特征在于:其水凝胶体系由α-环糊精、PluronicF127、前药分子indo-2N-β-CD组成,吲哚美辛通过化学键接枝的方式载入水凝胶网络。2.一种如权利要求1所述的负载吲哚美辛的超分子水凝胶的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:(1)前药分子indo-2N-β-CD的合成:a、将干燥的β-环糊精、对甲苯磺酰氯、氢氧化钠在去离子水溶液中进行反应,停止反应后进行过滤,将得到的滤液调节PH值至7-8后,在低温下放置一昼夜以析出大量白色沉淀,过滤并重结晶后,得到中间化合物单(6-对甲苯磺酰基)-β-环糊精,即6-OTs-β-CD;b、取6-OTs-β-CD与1,3-丙二胺在N-甲基吡咯烷酮中反应,反应停止后,将其滴入丙酮中析出沉淀,过滤收集沉淀,即得产物单-6-丙二胺-β-环糊精,即2N-β-CD;c、将药物吲哚美辛、2N-β-CD、4-二甲氨基吡啶、1,3-二环己基碳二亚胺在N,N-二甲基甲酰胺溶剂中进行反应,停止反应后,将其滴入丙酮中析出沉淀,过滤收集并在丙酮中多次洗涤,即得到前药分子indo-2N-β-CD;(2)称取一定质量的PluronicF127和前药分子indo-2N-β-CD于反应瓶中,加入一定量的去离子水,在60℃的条件下搅拌4h,使其混合均匀;(3)向步骤(2)所得的混合溶液中加入一定质量的α-环糊精,在60℃的条件下继续搅拌4h,整个反应在避光条件下进行,反应结束后,使反应体系缓慢冷却到室温,静置12h后,冷冻干燥12h,即得到负载吲哚美辛的超分子水凝胶。3.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于:步骤(1)的步骤a中,所述β-环糊精与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:0.84,去离子水溶液的水用量按照每克β-环糊精7mL确定,去离子水溶液中反应的温度为10-20℃,反应的时间为2-2.5h,低温下放置的温度为2-5℃。4.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于:步骤(1)的步骤a中,称取β-环糊精溶解在蒸馏水中,在电动搅拌器中充分搅拌,使溶液变成乳白色液体,用水浴将溶液温度控制在15℃,向液体中缓慢加入氢氧化钠水溶液,观察到环糊精完全溶解后,继续搅拌1h;称取对甲苯磺酰氯快速溶解在乙腈中,将配好的对甲苯磺酰氯的乙腈溶液缓慢滴入环糊精溶液中,恒温条件下继续搅拌2.5h;静置沉淀后,减压抽滤除去不溶物,用盐酸调节溶液的PH值至7.5,在2℃静置12h以析出大量白色沉淀,抽滤收集白色沉淀,抽滤后的白色固体溶解在热水中重新结晶,趁热过滤除去不溶物,将产品置于50℃下干燥12小时,得到白色粉末固体6-OTs-β-CD。5.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于:步骤(1)的步骤b中,所述1,3-丙二胺、6-OTs-β-CD与N-甲基吡咯烷酮的摩尔比为1:5:25,该反应在氮气氛围下进行,反应温度为80℃,反应时间为10-12h。6.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于:步骤(1)的步骤b中,称取制备好的6-OTs-β-CD于反应容器中,向反应容器中加入N-甲基吡咯烷酮,在80℃下旋转0.5h,使6-OTs-β-CD完全溶解,再向反应液中加入1,3-丙二胺,在80℃条件下反应1