海马神经信号通路.doc

突触后的调节作用关于某些分子能作为逆向的突触信号分子的猜想已经由来已久。例如NO分子，CO分子或arachidonicacid都被证明能从突触后神经元扩散至突触前神经元，但这些证据并不是没有疑问的。最近三篇文章提出，突触后释放cannabinoids能够抑制海马和小脑神经元的突触释放。
当一个海马神经元去极化时，对此细胞的抑制性输入会被暂时失活，这叫做DSI'depolarization-inducedsuppressionofinhibition'。WilsonandNicoll对海马切片中DSI的可能机制进行了研究，发现cannabinoids从突触后细胞的释放能抑制GABA介导的神经释放，而GABA正是抑制性输入之一。研究者发现尽管cannabinoids释放是钙离子依赖的，但并不与小泡融合有关，因为botulinum不能抑制DSI。
Ohno-Shosakuetal.研究了培养的海马神经元中的DSI，发现内源性的cannabinoids与突触抑制有关。它们还发现通常用于产生DSI的强烈去极化对产生抑制并非必需，一个突触后神经元的动作电位就足以诱导DSI。
这种突触抑制的形式仅在抑制性突触中观察到。KreitzerandRegehr发现在小脑中的兴奋性突触有类似的DSE(depolarization-inducedsuppressionofexitation)存在。Purkinje细胞的去极化能抑制平行纤维和爬行纤维的输入，这个抑制作用依赖于内源性的cannabinoids。而且他们观察到突触前钙离子的内流在DSE中被减弱，说明cannabinoids可能通过抑制突触前的钙离子通道来发挥作用。
DSI和DSE都说明了内源性cannabinoids的第一个功能

TheWntpathway(namedasahybridofWinglessandInt)regulatescellfatedecisionsduringdevelopmentofavidevarietyofanimalspecies.SecretedWntglycoproteinsbindtotheFrizzledreceptor,afamilyofserpentinereceptors,toactivateDishevelled,aPDZdomainprotein.DishevelledactstoinhibitacytoplasmiccomplexinvolvingGSK-3,axinandAPCthatactstodegradebeta-catenin.GSK-3phosphorylatesbeta-cateninleadingtoubiquitinationanddegradationbytheproteosome.ActivationoftheWntpathwayinhibitsdegradationofbeta-cateninallowingitsnucleartransportandgeneinductionviabindingtoTCF.Duringtheelaborationofcelltypesandtissues,theWntpathwayofteninteractswiththeFGFandTGF-betapath

其分子机制为:在没有Wnt信号时,胞浆内的b-连环蛋白大部分与细胞膜上的钙黏蛋白(Ecadherin)结合,少部分与轴蛋白(axin)、腺瘤性结肠息肉病基因蛋白(adenomatouspolyposiscoli,APC)、酪蛋白激酶(caseinkinase,CK)、糖原合酶激3b(GSK-3b)形成巨大复合物,CK1对b-连环蛋白的第45位残基进行丝氨酸/苏氨酸磷酸化,此反应又催化了GSK-3b对b-连环蛋白的第41、37和33位残基磷酸化,被磷酸化标记的b-连环蛋白被泛素连接酶b-TrCP蛋白识别进而被泛肽化,最终导致b-连环蛋白通过蛋白酶体被降解,因而胞浆内游离b-连环蛋
白水平极低。当有Wnt信号传入时,Wnt蛋白与七次跨膜受体卷曲蛋白(frizzelds,Fzd)的胞外区结合,在辅助受体LRP5/6协同作用下,胞质中的散乱蛋白(dishevelled,Dvl)被募集至胞膜附近,Dvl能够促进GSK-3b等物质磷酸化,使其从轴蛋白上脱落,打散了b-连环蛋白降解复合体,使其不能被降解,大量游离的b-连环蛋白在胞质中聚集,这种累积打破了细胞内原有的b-连环蛋白出核和入核平衡,使得细胞核内的b-连环蛋白大大增加。转录因子Tcf/Lef-1能通过HMG框结合在DNA特定元件上。在没有与b-连环蛋白结合时,Tcf/Lef-1与许多转录抑制物结合形成复合物,如转录抑制因子CtBPgroucho/TLE,
抑制靶基