酰肼类衍生物及其应用.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN108329232A(43)申请公布日2018.07.27(21)申请号201810015421.XC07C247/12(2006.01)(22)申请日2018.01.08C07D279/12(2006.01)C07D215/54(2006.01)(71)申请人浙江大学C07D311/12(2006.01)地址310058浙江省杭州市西湖区余杭塘C07C241/04(2006.01)路866号A61K31/166(2006.01)(72)发明人陈建忠杨波何俏军潘有禄A61K31/36(2006.01)应美丹A61K31/4453(2006.01)(74)专利代理机构杭州求是专利事务所有限公A61K31/352(2006.01)司33200A61K31/5375(2006.01)代理人赵杭丽A61K31/47(2006.01)A61P35/00(2006.01)(51)Int.Cl.A61P3/10(2006.01)C07C243/38(2006.01)A61P25/16(2006.01)C07D307/68(2006.01)A61P25/28(2006.01)C07D317/68(2006.01)A61P35/02(2006.01)C07D295/215(2006.01)C07D295/15(2006.01)权利要求书3页说明书24页附图1页(54)发明名称酰肼类衍生物及其应用(57)摘要本发明提供一种酰肼类衍生物及其药学上可接受的盐，通过化学合成得到，药理实验证明所述化合物具有抗肿瘤细胞增殖的活性，并且部分化合物展现出了抑制DJ-1蛋白二聚化的活性，可用于制备治疗、预防和抑制与DJ-1相关的肿瘤、Ⅱ型糖尿病、帕金森病和阿尔兹海默病等神经退行性疾病的药物。所述化合物结构通式Ⅰ为：CN108329232ACN108329232A权利要求书1/3页1.一种酰肼类衍生物及其药学上可接受的盐，其结构通式Ⅰ如下：其中，X各自独立地选自C、N或O；R1选自C2-C4含氮烷基或卤素；R2选自H、甲氧基或者羟基；R3选自环烷烃、C2-C3直链或支链烷基、C3-C6环烷烃、芳基或杂芳香基；所述卤素为氟、氯、溴或碘；所述芳基非必须地被C1-C3直链或支链的烃基或烃氧基、卤素取代；所述杂芳基为含有1-3个选自N、O和S中的相同或不同的杂原子的5-10元芳香向性基团；所述杂环基为含有1-3个选自N、O和S中的相同或不同的杂原子的4-10元非芳香性基团。2.根据权利要求1所述的一种酰肼类衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，其中：X1＝X2＝H，X3＝C；或X1＝X2＝O，X3＝C；或X1＝X2＝C，X3＝O；或X1＝X2＝C，X3＝N。3.根据权利要求1所述的一种酰肼类衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自：(1)2-甲基-苯甲酸-N’-(3-羟基-萘-2-羰基)-酰肼；(2)4-三氟甲基-苯甲酸-N’-(3-羟基-萘-2-羰基)-酰肼；(3)4-甲基-苯甲酸-N’-(3-羟基-萘-2-羰基)-酰肼；(4)4-甲基-苯甲酸-N’-(萘-2-羰基)-酰肼；(5)环丙烷羧酸-甲酸-N’-(萘-2-羰基)-酰肼；(6)4-三氟甲基-苯甲酸-N’-(萘-2-羰基)-酰肼；(7)环己烷羧酸-N’-(萘-2-羰基)-酰肼；(8)环丙烷甲酸-N’-(3-羟基-萘-2-羰基)-酰肼；(9)2-甲基-苯甲酸-N’-(萘-2-羰基)-酰肼；(10)环己烷甲酸-N’-(3-羟基-萘-2-羰基)-酰肼；(11)苯甲酸-N’-(3-羟基-萘-2-羰基)-酰肼；(12)萘-2-甲酸-N’-异丙基-酰肼；(13)3-羟基-萘-2-甲酸-N’-异丙基-酰肼；(14)呋喃-2-甲酸-N’-(3-羟基-萘-2-羰基)-酰肼；(15)2-甲基-苯甲酸-N’-(6-羟基-苯并[1,3]-二氧-5-羰基)-酰肼；(16)3-羟基-萘-2-甲酸-N’-(2-氧-甲苯基-乙酰基)-酰肼；(17)哌啶-1-甲酸-N’-(3-羟基-萘-2-羰基)-酰肼；2CN108329232A权利要求书2/3页(18)2-氯-5-硝基-苯甲酸-N’-(3-甲氧基-萘-2-羰基)-酰肼；(19)2-甲基-苯甲酸-N’-(3-甲氧基-萘-2-羰基)-酰肼；(20)2-甲氧基-苯甲酸-N’-(6-羟基-苯并[1,3]二氧唑-5-羰基)-酰肼；(21)4-羟基-苯甲酸-N’-(3-羟基-萘-2-羰基)-酰肼；(22)7-溴-3-羟基-萘-2-甲酸-N’-(2-氯-乙酰基)-酰肼；(23)2-氯-5-硝基-N’-(2-氧-2H-苯并吡喃-3-羰基)-酰肼；(24)2-氯-5-硝基-苯甲酸-N’-(7-溴-3-甲氧基-萘-2-羰基