瘦素与妇科肿瘤.doc

瘦素与妇科肿瘤
作者：刘荣霞,郝国荣,白凤楼
单位：050011河北省石家庄市第四医院妇产科
【关键词】瘦素
瘦素(leptin)是肥胖(ob)基因所编码、脂肪细胞分泌的多肽类激素，在多个学科领域中的作用得到了广泛关注。瘦素不仅是机体调节能量的重要物质，而且可以抑制肿瘤细胞凋亡、促进其增殖、增加其对基底膜的侵袭能力及促进血管生成［1，2］，与肿瘤的发生密切相关。瘦素在妇科肿瘤发生发展中的作用日益受到关注。
1瘦素及受体
1994年12月Zhang等［3］利用突变基因的定位克隆技术首次克隆到小鼠瘦素基因及人类的同源序列,并阐明了ob基因的蛋白产物瘦素的分子结构及生理作用。人类ob基因位于第7号染色体的长臂3区1带3亚带(7q31.3)，长约20Kb，由3个外显子和2个内含子组成，编码产物即为瘦素。瘦素由166或167个氨基酸残基的开放阅读框架组成，其氨基端有-21肽的信号肽，分泌到胞外的瘦素为145肽或146肽，相对分子质量为16×103。瘦素主要由白色脂肪组织分泌,但其他许多组织如胃黏膜上皮细胞、胎盘、乳腺上皮细胞及肝星状细胞等也都能检测到瘦素的合成和分泌。瘦素通过与其受体(obR)结合发挥作用。obR是由糖尿病基因编码的单链跨膜糖蛋白，属于Ⅰ类细胞因子受体超家族成员，分成短受体亚型(obRS)和长受体亚型(ObRL)2种。瘦素受体分布广泛,主要在大脑脉络丛、下丘脑、肝脏、肾脏、心脏、脾脏、睾丸、脂肪组织及胰岛细胞表面。JAKSTAT途径为瘦素受体信号传导的主要途径,但只有obR的长受体亚型可以引起此信号传导通路启动。研究表明,脂质激酶、PI3激酶是外周细胞(包括胰岛素分泌细胞、肝实质细胞和肌肉细胞)中瘦素受体引起的信号传导通路中重要成分。obR的活化同样可以在不同的外周细胞中引起RasMAPK信号传导［4］。
2瘦素与肿瘤
2.1促进肿瘤细胞增殖肿瘤最重要的生物学特征即肿瘤细胞的无限增殖性和去分化性。瘦素作为一种蛋白质激素,近来发现其具有促进多种细胞增殖与分化的作用。研究表明瘦素可以促进DU145和PC3前列腺癌细胞株［5］、AGS胃癌细胞株［6］、结肠癌细胞［7］等肿瘤细胞的增殖。瘦素起到一种生长因子的作用,在病理状态下生长因子的过多表达促进肿瘤的生长。此外，有文献报道,瘦素可维持Bcl2的表达水平,认为瘦素可能通过Bcl2表达抑制细胞凋亡［8］。
2.2促进血管生成血管生成是肿瘤生长、浸润和转移的基础。血管内皮细胞上存在obR,是瘦素的靶细胞之一。瘦素可直接作用于血管内皮细胞上的obR使其磷酸化而激活信号转录因子STAT3,促进血管内皮细胞增殖,促血管生成。目前已有较多的研究发现瘦素可上调血管内皮生成因子(VEGF)表达，间接促进血管生成［9-11］。血管通透性增高能使循环中的血浆蛋白渗出到细胞外基质,有利于成纤维细胞和内皮细胞等在其中生长,共同形成一种富含血管的肿瘤基质,以利于肿瘤的生长和浸润。而大量新生血管的生成增加了肿瘤的血管供应量,为肿瘤提供充足的营养和氧分,同时带走其代谢废物,也增加了肿瘤细胞进入血液循环的几率,而且肿瘤细胞还可以侵入邻近与血管伴行的淋巴管,或通过小静脉连接进入淋巴管,促进淋巴转移。
2.3调节机体免疫恶性肿瘤的发生、发展与机体免疫系统功能密切相关。其中Ｔ细胞应答在机体抗肿瘤效应中起主要作用,CD+4T/CD+8、T细胞比值可直接反映出机体的细胞免疫功能状态。CD+4T/CD+8、T细胞比值降低主要见于免疫缺陷、恶性肿瘤等［12］。有证据显示瘦素在维持胸腺CD+4、CD+8、T细胞成熟的过程中发挥作用,并且可以拮抗可的松诱导的胸腺细胞凋亡。对急性饥饿模型鼠和瘦素基因缺陷鼠的胸腺器官的发育研究显示,瘦素缺陷情况下,胸腺组织萎缩,特别是大部分CD+4、CD+8、T细胞定居的皮质部萎缩,循环淋巴细胞数量减少。而补充瘦素以后,可以观察到胸腺重量增加,功能恢复,CD+4、CD+8、T细胞数量增加,胸腺细胞凋亡减少［13］。
3瘦素与妇科肿瘤
3.1宫颈癌效小莉等［14］研究发现,原位癌组织中瘦素表达于整个上皮层细胞质内,累及腺体者腺体呈阳性表达,宫颈鳞癌的阳性部位位于肿瘤细胞胞质和部分癌巢周围血管的内皮和肌层；慢性宫颈炎、宫颈不典型增生、原位癌和鳞癌各组间瘦素的阳性率呈明显递增的趋势,鳞癌、原位癌与重度不典型增生3组间瘦素阳性率有明显差异,而不典型增生各组与慢性宫颈炎组织中瘦素表达无明显差异。从而认为瘦素参与了宫颈癌的癌变进展过程。此外还显示,从慢性宫颈炎至宫颈鳞癌脱落细胞涂片中瘦素表达阳性率也呈逐渐增高趋势,慢性宫颈炎及轻、中度不典型增生涂片中瘦素阳性细胞数少,而且染色较淡,重度不典型增生、原位癌和鳞癌涂片中阳性细胞数量相当多而且染色深,认为瘦素参与了宫颈鳞癌的