基因检测指导建议个体化用药课件.ppt

个性化医学
HumanGenomeProjectin2003
Finishingtheeuchromaticsequenceofthehumangenome.
Nature2004;431(7011):931-945.

PhaseIHapMapprojectin2005
Ahaplotypemapofthehumangenome.
Nature2005:437(7063):1299-1320

EncyclopediaofDNAElementsprojectin2007
Identificationandanalysisoffunctionalelementsin1%ofthehumangenomebytheENCODEpilotproject.
Nature2007;447(7146):799-816

1000GenomesProjectin2008
DNAsequences.Aplantocapturehumandiversityin1000genomes.
Science2008;319(5863):395static风险评估药物基因组学
遗传药理学
……从基因组出发，研究药物与基因组结构之间的关系，指导临床用药，达到个体化治疗目标。个体化用药8药物个体中毒风险毒副反应CellularSignalsandTheirPathway靶向药物基因检测1213浸润性乳腺癌的HER-2基因检测15Herceptin的可能作用机制ASCO/CAPHER-2检测指南842例标本检测结果HER2检测的结论及建议20临床背景临床背景PIK3CA基因突变可引起乳腺癌患者对HER2靶向药物Herceptin的治疗耐药，从而导致疗效欠佳。
PIK3CA基因突变检测可为结直肠癌及乳腺癌患者的预后评估或合理用药提供参考依据。K-ras基因检测与结直肠癌治疗K-ras基因检测与结直肠癌治疗K-ras基因检测与结直肠癌治疗K-ras基因检测与结直肠癌治疗K-ras基因检测与结直肠癌治疗K-ras基因检测与结直肠癌治疗临床意义KIT、PDGFRA基因与GIST治疗GIST治疗GIST治疗的靶向药物二代药物KIT、PDGFRA基因与GIST治疗KIT、PDGFRA基因与GIST治疗KIT、PDGFRA基因突变检测意义基因突变与靶向药物疗效肺癌的分类非小细胞肺癌的治疗肺癌的分类EGFR基因突变与非小细胞肺癌治疗主要发生于酪氨酸激酶区exons18-21
EGFR基因突变与非小细胞肺癌治疗ABL激酶区突变检测ABL激酶区突变检测P-loopABL排泄代谢酶类ACGTGTCGGTCTTAAA
ACGTGTCGGTCTTAAASNPs改变临床结果
SNPs改变药物反应
SNPs改变药代动力学
SNPs体外试验改变活性
非保守氨基酸改变
外显子的非同义SNPs
外显子SNPs(120,000,平
均每基因4个外显子SNPs)
全部SNPs
53代谢酶类主要的药物代谢酶EvansWE.etal(1999).铂类
UGT1A1A检测与伊立替康
TMPT检测与嘌呤类
DPYD、MTHFR检测与5-FU类
CYP2C9、VKORC1检测与华法林
GST、XRCC1、ERCC1检测与铂类
APOE检测与他汀类

UGT1A1基因检测与伊立替康IrinotecanGroupAllPatientswithSameDiagnosis(10%risk)
UGT1A1A检测与伊立替康
TPMT检测与嘌呤类
DPYD、MTHFR检测与5-FU类
CYP2C9、VKORC1检测与华法林
GST、XRCC1、ERCC1检测与铂类
APOE检测与他汀类

嘌呤类抗癌药物：主要有6-巯基嘌呤(6-MP)、6-硫鸟嘌呤（6-TG）及硫唑嘌呤(AZA)
常用于治疗血液系统恶性肿瘤、自身免疫性疾病以及器官移植术后的排斥反应
在临床上是引起骨髓抑制等毒副作用的主要原因，不良反应发生率约为15%~28%，其中约10%的不良反应与TPMT活性相关。TPMT巯嘌呤甲基转移酶（TPMT）是一种特异性催化杂环类和芳香类化合物的巯基甲基化反应的细胞内酶，对临床常用的巯嘌呤类药物的代谢过程和疗效发挥起关键作用。
TPMT突变会导致酶活性降低，使用病人在用药过程中产生严重毒性，严重时会危及生命。TPMTH/TPMTH
（~90%）
UGT1A1A检测与伊立替康
TMPT检测与嘌呤类
DPYD、MTHFR检测与5-FU类
CYP2C9、VKORC1检测与华法林
GST、XRCC1、ERCC1检测与铂类
APOE检测与他汀类

5-氟尿嘧啶（5-FU）广泛用于结直肠癌、胃癌、乳腺癌等实体肿瘤的化疗，有很强的毒副作用。
FdUMP:5-氟尿嘧啶脱氧核苷5`-单磷酸盐
FdUrd:5-氟尿嘧啶脱氧核苷
MS:蛋氨酸合