TGF-β1Smads信号转导通路与肾间质纤维化.doc

TGF-β1/Smads信号转导通路与肾间质纤维化
肾间质纤维化是各种肾脏疾病进入终末期的共同病理损害，以肾间质中细胞及胶原成分集聚增多、伴有肾小管萎缩或扩张、变形及肾小管和间质毛细血管的丧失为特征。[1]所以采取各种措施阻止和延缓肾间质纤维化的发生发展是临床防治肾间质纤维化保护肾功能的重要目标之一。越来越多的证据表明TGFβ/Smad信号转导通路在肾纤维化的发生、发展中起重要作用。[2]为此，本研究将TGF-β1/Smads信号转导通路与肾间质纤维化间的相互作用作一综述。
一、肾间质纤维化的机制
肾小管萎缩和消失,肾间质淋巴和单核细胞浸润及纤维组织增生,称为肾小管间质纤维化(tubulointerstitialfibrosis)。
1.1肾间质纤维化的分子基础
哺乳动物体内已发现许多促肾间质纤维化的分子,同时也存在抗肾间质纤维化的分子促肾间质纤维化的分子有转化生长因子β（TGF-β），结缔组织生长因子（CTGF），血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)，内皮素-1(ET–1)，血小板源性生长因子(PDGF)等。抗肾间质纤维化的分子有γ-干扰素(IFN-γ)，肝细胞生长因子(HGF)，基质金属蛋白酶(MMPS)，松弛素(relaxin)等[3]
1.2上皮间质转化（EMT）与肾间质纤维化
上皮-间质转化指上皮组织在发生局部损伤后诱发的上皮细胞向间质细胞表型的转化。包括失去上皮粘附特性,表达a-SMA、肌动蛋白重排,瓦解小管基底膜,增强细胞移动性和侵袭性，[4]最终进入间质组织。.肌成纤维细胞是完全分化的成纤维细胞，是产生平滑肌肌动蛋白的细胞，超过1/3的肌成纤维细胞的形成和肾小管上皮细胞（TEC）发生的EMT有关，是EMT的主动来源。所以EMT可能是导致肾间质纤维化发生的最重要的机制之一。然而，一些研究表明，肝细胞生长因子[14]和骨形态形成蛋白-7是上皮间充质转化的抑制因子，能抑制上皮间充质转化的发生。[5]
二、TGFβ1/Smad信号转导通路
TGFβ1/Smad信号转导通路通过介导肾小管上皮发生EMT，从而在肾间质维化中发挥作用。[6]
2.1转化生长因子β
2.1.1转化生长因子β的结构、受体信号传导
转化生长因子β有5种异构体，转化生长因子β1-3存在于哺乳动物中F以转化生长因子β1最丰富。转化生长因子β1最初以无活性的形式存在于组织中。受体磷酸化是受体激活的一个重要步骤。磷酸化的转化生长因子β型受体再将信号放大并进一步传递给转化生长因子β反应的下游底物。[7]
2.1.2转化生长因子β与细胞外基质（ECM）积聚
在调节ECM代谢的细胞因子中,与ECM积聚关系最密切的是TGFβ,其主要通过以下环节导致ECM过度积聚:(1)刺激ECM成分如糖蛋白、纤维连结素、黏蛋白等的合成;(2)TGFβ通过抑制ECM降解酶(如基质金属蛋白酶、纤溶酶原激活物)的活性,增强这些降解酶抑制物的活性,从而减少ECM的降解能力;(3)TGFβ能促进细胞表达a-SMA,使其活化并发生表型转化,转变为肌成纤维细胞(MFB),后者能合成和分泌大量胶原等ECM成分[13];(4)TGFβ能增加ECM受体的表达,促进ECM与细胞粘附。
2.2Smad蛋白
Smad是TGFβ超家族信号传导的下游因子，介导TGFβ信号从胞质传入胞核，特异性调节TGFβ靶基因的表达。目前发现的9种脊椎动物Smad蛋白分为3类:1)R-Smads,包括:Smad1、2、3、5、8,是TGFβ1型受体激酶的底物,其中Smad2、3介导TGFβ1信号。2)Co-Smads,包括:Smad4和爪蟾的Smad4β,它通过与R-Smads的结合参与信号传递。3)I-Smads,包括:Smad6、7,其中Smad7抑制TGF-β11介导的R-Smads的信号传递。[8]
2.3TGFβ1与Smad蛋白
TGF-β首先与2型受体结合成复合物,TGFβR2二聚化后与TGF2结合形成四聚体,同时TGFβ发生构系的改变,被TGFβR2所识别并结合,形成TGFβR22TGFβ2TGFβR2复合物,复合物中TGFβR2被TGFβR2磷酸化后激活TGFβR2,将信号转入细胞内,使Smads2、3蛋白中的丝氨酸磷酸化,此步骤可被Smad7抑制。磷酸化的Smad2,3蛋白与Smad4蛋白结合转运到细胞核,它们可能和另外一些转录因子相互作用或相互激活,来调节靶基因的转录.[9]
三、TGF-β1/Smads信号转导通路与肾间质纤维化
3.1TGF-β1/Smad信号转导通路与EMT
3.1.1TGFβ1/Smad信号转导通路诱导EMT
研究发现TGFβ1以剂量和时间依赖的方式诱导p-Smad2和向核内转位,同时伴有1、2、3型胶原的表达及肾小管上皮细胞向肌成纤维细胞的转分化,表明TGFβ1/Smad信号转导通路在肾小管