脑卒中多基因遗传风险综合评分的构建方法与装置及应用.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113012761A(43)申请公布日2021.06.22(21)申请号202110371906.4(22)申请日2021.04.07(71)申请人中国医学科学院阜外医院地址100037北京市西城区北礼士路167号(72)发明人鲁向锋顾东风邢小龙黄建凤李建新(74)专利代理机构北京三友知识产权代理有限公司11127代理人张德斌韩蕾(51)Int.Cl.G16B40/00(2019.01)G16B20/20(2019.01)G16H50/30(2018.01)权利要求书2页说明书21页附图7页(54)发明名称脑卒中多基因遗传风险综合评分的构建方法与装置及应用(57)摘要本发明提供了一种脑卒中多基因遗传风险综合评分(metaPRS)的构建方法与装置及应用。本发明的脑卒中多基因遗传风险综合评分的构建方法包括：筛选与脑卒中相关或与脑卒中相关表型相关的SNP的集合；检测个体的待测SNP的基因型；从全基因组关联研究结果中分别提取所测SNP对应于多个亚表型的危险等位基因、效应值及P值，构建多个候选亚表型PRS并筛选最佳亚表型PRS；确定各个亚表型PRS的权重；将亚表型PRS的权重转化为SNP水平的权重；构建脑卒中多基因遗传风险综合评分metaPRS；评价metaPRS对脑卒中风险预测和分层的作用。本发明对于评估脑卒中发病风险具有重要意义。CN113012761ACN113012761A权利要求书1/2页1.一种脑卒中多基因遗传风险综合评分的构建方法，该方法包括步骤：(1)筛选与脑卒中相关或与脑卒中相关表型相关的单核苷酸多态性位点(SNP)的集合；(2)基于步骤(1)中的单核苷酸多态性位点进行基因分型；(3)从全基因组关联研究结果中分别提取所测SNP对应于多个亚表型的危险等位基因、效应值及P值，构建多个候选亚表型PRS并筛选最佳亚表型PRS；其中，所述多个亚表型包括：脑卒中，冠心病，2型糖尿病，房颤，收缩压，舒张压，平均动脉压，脉压，体质指数，腰围，总胆固醇，低密度脂蛋白胆固醇，甘油三酯和高密度脂蛋白胆固醇；(4)确定各个亚表型PRS的权重；(5)将亚表型PRS的权重转化为SNP水平的权重；(6)构建脑卒中多基因遗传风险综合评分metaPRS。2.根据权利要求1所述的方法，其中，脑卒中相关表型包括血压、2型糖尿病、血脂、肥胖、房颤和冠心病。3.根据权利要求2所述的方法，其中，所述脑卒中多基因遗传风险综合评分是用于评估东亚人群脑卒中发病风险，所述单核苷酸多态性位点的集合中纳入：所有人群的与脑卒中或冠心病相关的单核苷酸多态性位点，以及东亚人群的血压、2型糖尿病、血脂、肥胖、房颤相关的单核苷酸多态性位点。4.根据权利要求1或3所述的方法，其中，步骤(2)中，进行基因分型的队列人群为东亚人群；优选地，使用多重聚合酶链反应靶向扩增子测序技术进行基因分型。5.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(3)中，构建各个候选亚表型PRS的过程包括：根据提取的P值大小分出多组SNP，对于每组SNP，基于队列人群数据，使用plink软件clumping命令按照不同的连锁不平衡r2修剪，得到多组SNP组合；利用基因型数据，将个体SNP风险等位基因数(0、1或2)根据其对应的效应值进行加权并求和构建多个纳入不同组合SNP的候选PRS，采用logistic回归模型评估这些候选PRS与脑卒中的关联，比值比(oddsratio,OR)最大(PRS每增加一个标准差)的评分被选作最佳亚表型PRS。6.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(4)中，确定各个亚表型PRS的权重的过程包括：将各个亚表型PRS转化为均值为0、标准差为1的标准化评分；利用训练集，将标化后的各个亚表型PRS及要调整的协变量(年龄、性别)共同放入弹性网状logistic回归模型，选择AUC最高的模型作为最终模型，从中获得每个PRS的系数(β1…β14)作为权重。7.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(5)中，将亚表型PRS的权重转化为SNP水平的权重的过程按照以下模型进行：其中，σ1,…,σ14是训练集中每个亚表型PRS的标准差，αj1,…,αj14是第i个SNP对应于每个亚表型的效应值，如果第k个评分中未包含某个SNP，则该SNP的效应值大小αjk设为0。8.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(6)中，构建的脑卒中多基因遗传风险综合评分metaPRS为：2CN113012761A权利要求书2/2页metaPRS＝∑βsnp_i×Ni其中，βsnp_i是指第i个SNP的效应值，Ni指个体所携带第i个SNP的效应等位基因数目；优选地，以队列人群所有个体metaPRS的20％和80％百分位数为切点，划分个体脑卒中遗传发病风险为低、中、