2-(羟基苄基)苯并[d]异噻唑酮类化合物、其制备方法和用途.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113105409A(43)申请公布日2021.07.13(21)申请号202110368752.3A61P9/10(2006.01)(22)申请日2021.04.06A61P25/14(2006.01)A61K31/5377(2006.01)(71)申请人四川大学A61K31/496(2006.01)地址610041四川省成都市人民南路三段A61K31/454(2006.01)17号A61K31/428(2006.01)(72)发明人邓勇余光俊肖柑媛施怡春A61K31/4545(2006.01)徐一丹(51)Int.Cl.C07D275/04(2006.01)C07D275/06(2006.01)A61P25/00(2006.01)A61P25/28(2006.01)A61P25/16(2006.01)A61P31/18(2006.01)A61P25/04(2006.01)A61P27/06(2006.01)权利要求书2页说明书17页(54)发明名称2-(羟基苄基)苯并[d]异噻唑酮类化合物、其制备方法和用途(57)摘要本发明公开了一类2‑(羟基苄基)苯并[d]异噻唑酮类化合物（I）及其药学上可接受的盐、其制备方法、药物组合物和在制备治疗和/或预防神经系统相关疾病药物中的用途，包括但不限于血管性痴呆、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、HIV相关痴呆病、多发性硬化症、肌萎缩侧索硬化症、神经性疼痛、青光眼、缺血性脑卒中、出血性脑卒中、以及脑外伤引起的神经损伤等疾病；。CN113105409ACN113105409A权利要求书1/2页1.一类2‑(羟基苄基)苯并[d]异噻唑酮类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于该类化合物的化学结构通式如（I）所示：式中：X表示S或SO；R、R和R各自独立地表示H、OH、CFO、CC烷氧基或NRR，R和R各212331~67878自独立地表示CC烷基；NRR还表示四氢吡咯基或哌啶基；但R、R和R不同时表示H；R和1~6781234R各自独立地表示CC烷基、苄基、取代苄基；NRR还表示四氢吡咯基、哌啶基、4‑位被C51~12451~C6烷基所取代的哌嗪基、4‑位被苄基或取代苄基所取代的哌嗪基；R1、R2、R3、‑CH2NR4R5和OH可在其相应苯环上任意可能的位置；所述“取代苄基”是指苯环上被1‑4个选自下组的基团所取代的苄基：F、Cl、Br、I、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二甲氨基，这些取代基在苄基的苯环上任意可能的位置。2.如权利要求1所述的2‑(羟基苄基)苯并[d]异噻唑酮类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述的药学上可接受的盐为此类2‑(羟基苄基)苯并[d]异噻唑酮类化合物与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、胺基磺酸、C1‑6脂肪羧酸、三氟乙酸、硬脂酸、扑酸、草酸、苯甲酸、苯乙酸、水杨酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、羟基马来酸、丙酮酸、谷氨酸、抗坏血酸、硫辛酸、C1‑6烷基磺酸、樟脑磺酸、萘磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或1,4‑丁二磺酸的盐。3.如权利要求1‑2任一项所述2‑(羟基苄基)苯并[d]异噻唑酮类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于所述化合物可通过以下方法制备得到：式中：X、R1、R2、R3、R4和R5的定义与2‑(羟基苄基)苯并[d]异噻唑酮类化合物（I）的化学结构通式相同；以相应的2‑(羟基苄基)苯并[d]异噻唑酮化合物（1）为起始原料，在溶剂中与甲醛和HNR4R5经Mannich反应，得相应的2‑(羟基苄基)苯并[d]异噻唑酮类化合物（I），再与酸通过药学上常规的成盐方法即可制得其药学上可接受的盐。4.如权利要求3所述2‑(羟基苄基)苯并[d]异噻唑酮类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于反应所用溶剂为：C1‑8脂肪醇、乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、2‑甲基四氢呋喃、N,N‑二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、1,4‑二氧六环、苯、甲苯、乙腈或C5‑8烷烃。5.如权利要求3所述2‑(羟基苄基)苯并[d]异噻唑酮类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于化合物（1）：甲醛：胺类化合物的摩尔投料比为1.0：1.0~10.0：1.0~10.0；反应温度为0~120℃；反应时间为1~72小时。6.一类药物组合物，其特征在于包含如权利要求1‑2任一项所述的2‑(羟基苄基)苯并2CN113105409A权利要求书2/2页[d]异噻唑酮类化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。7.如权利要求1‑2任一项所述的2‑(羟基苄基)苯并[d]异噻唑酮类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防神经系