噻唑烷衍生物、其制备方法和用途.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN105601583A(43)申请公布日2016.05.25(21)申请号201510748167.0(22)申请日2013.01.06(62)分案原申请数据201310002359.82013.01.06(71)申请人天津市汉康医药生物技术有限公司地址300409天津市北辰区北辰科技园区华实道88号(72)发明人严洁李轩(51)Int.Cl.C07D277/06(2006.01)A61K31/426(2006.01)A61P3/10(2006.01)权利要求书2页说明书17页(54)发明名称噻唑烷衍生物、其制备方法和用途(57)摘要本发明涉及抗糖尿病的药物领域,提供了具有式（Ⅰ）结构的噻唑烷衍生物或其药学上可接受的盐，R1、R2、R3、R4、R5、R6，的定义见说明书。本发明还提供了这些衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法、药物组合物及作为有效成分在制备治疗糖尿病药物方面的用途。（Ⅰ）。CN105601583ACN105601583A权利要求书1/2页1.具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐,其中，R1为：C3-C8的环烷基；C1-C4的烷基，卤素，氰基，羧基，C1-C4的烷氧基，取代C1-C4的烷氧基，羟基取代的C3-C8的环烷基；R2为：氢，C1-C4的烷基；R3，R4代表：甲氧羰基；R5，R6：氢，羧基，在同一个碳原子上时为羰基。2.如权利要求1中所述的式Ⅰ结构的化合物，具有代表性的化合物为：N-（1-氧代-3-（1-腈基环丙氨基)）丙基-2-甲氧羰基噻唑烷,N-（1-氧代-3-（（1s,2s）-(+)-2-苄氧基环戊氨基)）丙基-2-甲氧羰基噻唑烷,N-（1-氧代-2-环己氨基）丙基-2-甲氧羰基噻唑烷。3.如权利要求1，2任一项中所述式Ⅰ结构的化合物药学上可接受的盐，是指与有机酸、无机酸反应生成的盐；生成的碱金属盐，碱土金属盐。4.如权利要求1，2任一项中所述式Ⅰ结构的化合物的制备方法，按如下反应路线进行：a.噻唑烷在碱性条件下，与卤代酰卤反应，生成中间体3；b.生成中间体3在碱性条件下，与取代环烷基氨反应，生成式Ⅰ结构的化合物；其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6的定义同权利要求1，2所述，X,Y为氯或溴。5.一种具有降糖作用的组合物，它包含治疗有效量的权利要求1-3任一项的式Ⅰ化合物2CN105601583A权利要求书2/2页或其药学上可接受的盐及一种或多种药用赋形剂。6.权利要求5所述的药物组合物，包括各种固体口服制剂、液体口服制剂、注射剂。7.权利要求1-3任一项中式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐在用于制备降糖药物方面的应用。3CN105601583A说明书1/17页噻唑烷衍生物、其制备方法和用途[0001]本申请是于2013年1月6日提交的题为“噻唑烷衍生物、其制备方法和用途”的中国专利申请号201310002359.8的分案申请。技术领域[0002]本发明属于医药技术领域，更确切地说，是涉及一类经化学合成的噻唑烷衍生物或其药学上可接受的盐，这些衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法、药物组合物及作为有效成分在制备治疗糖尿病药物方面的用途。背景技术[0003]随着人口老龄化问题日益严重，糖尿病已成为严重影响人们健康和生命的大敌。[0004]糖尿病是一种常见的慢性病，据国际糖尿病联合会预测，2010年全世界糖尿病患病率约为6.4%(约2.85亿患者)，预计到2030年，糖尿病患病人数将升至4.38亿。中国现有糖尿病患者约3980万，预计到2025年将会达5930万，其中90％为2型糖尿病患者，目前中国2型糖尿病患者居全球之首，中国2型糖尿病药物市场将在2014年达到25亿美元。随着生活水平的不断提高，儿童中的发病率也有升高的趋势。糖尿病具有治愈难、费用高的特点，素有“富贵病”之称。[0005]目前用于治疗糖尿病的药物主要有胰岛素及胰岛素类似物、双胍类、磺酰脲类、非磺酰脲类胰岛素促泌剂（瑞格列奈和那格列奈）、噻唑烷二酮类、α-葡萄糖苷酶抑制剂以及胰淀素类似物(普兰林肽)等。以上药物仅在一定范围内有效,不能有效控制糖尿病的发展,而且耐受性有限和/或有不同程度的不良反应,如:单药治疗很难使患者血糖达标、葡萄糖耐受不良、低血糖症、体重增加、乳酸中毒和水肿等。[0006]在对糖尿病病理生理机制的研究和认识中，发现胰高血糖素样肽（glucagon-likepeptide1，GLP-1)在调节血糖方面起着重要的作用，在此基础上开发的二肽基肽酶-Ⅳ（DPP-Ⅳ）抑制剂的作用特点与传统降糖药不同，为糖尿病患者控制血糖提供了新的选择。DPP—IV抑制剂的出现，克服了传统胰岛素制剂不能很好模拟胰岛素生理分泌和依从性差的缺点，为有效控制血糖提供了更多的