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骨质疏松症发病机制研究进展

骨质疏松症（Osteoporosis，OP）是一种常见的骨代谢性疾病。随着社会人口的老龄化，本病的患病率正日益上升。哥本哈根（1990年）和香港（1993年）两次国际会议上提出了骨质疏松症的定义：骨质疏松症是以低骨量及骨组织微结构退变为特征的一种全身性骨骼疾病，伴有骨脆性增加、易于发生骨折。2000年的美国国立公共卫生研究所(NationalInstitutesOfHealth，NIH)召开的骨矿会议引入了骨质量的概念，提出骨质疏松症是因为骨强度的问题而引起骨折危险增加为特征的骨骼疾病；骨强度是由骨密度和骨质量综合决定的；骨密度是以单位面积或单位体积的骨量表示，骨密度是由人的骨量峰值和从骨量峰值开始减少的速度决定的；骨质量是由骨的显微结构、骨代谢转换、微损伤的蓄积、矿化的程度及骨胶原等骨基质的特性决定的[1]。
自1885年Pommer提出骨质疏松以来，国内外学者从不同角度对其病因病机、诊断及防治等方面进行广泛的研究和探讨，但迄今为止，骨质疏松的详细发病机制仍不明确。
1骨质疏松的分子机制
1.1激素与骨质疏松
1.1.1雌激素
雌激素对于维持骨吸收与骨形成的平衡具有极其重要的作用。雌激素可通过成骨细胞和破骨细胞雌激素受体直接作用，来限制骨转换。当雌激素缺乏时，这种限制开始丧失，则整个骨转换增加。雌激素缺乏引起的骨丢失导致骨髓腔增大，骨皮质变薄，小梁骨量减少，最终引发骨质疏松。雌激素受体（ER）分布于OC和OB及其前体细胞，在OC和OB的表达水平比在生殖器官至少低10倍，故雌激素对非生殖器官骨的分子作用机制与其在生殖器官不同，后者通过经典转录活性介导为促基因效应，前者可以通过快速非促基因效应的方式实现作用。在非促基因效应作用方式途径中，雌激素与成骨细胞膜上经典ER或其他受体结合，通过一系列信号级联反应，激活OB胞浆激酶，后者再转运至核内，调节其他转录因子，实现抗OB凋亡的作用。
在细胞水平上，雌激素降低成骨细胞和破骨细胞从其各自前体细胞分化的速率，从而降低骨转换频率；同时促使破骨细胞凋亡。当雌激素不足时，破骨细胞募集增多，凋亡减少，使破骨增强。目前认为这是通过影响某些细胞因子而起作用。例如骨保护素（OPG），胰岛素生长因子-1（IGF-1），IGF-2，和转化生长因子β（TGF-β），分别能抑制破骨细胞成熟，刺激成骨细胞，促进骨形成。雌激素不足时下调了这些因子，从而增强了骨吸收。
雌激素与其他钙调激素的相互作用间接影响骨代谢：如降低骨对甲状旁腺激素（PTH）的敏感性，增加降钙素的合成，二者均可抑制骨吸收，增多肾脏合成1,25-(OH)2D3，从而增加肠钙吸收，降低肾排钙。当雌激素不足时，与其他钙调激素的作用与上述相反，增强了骨吸收。
1.1.2雄激素
雄激素在骨骼的生长发育和维持内环境的稳定中有重要作用。成骨细胞、破骨细胞、骨细胞、骨髓基质细胞的表面均有雄激素受体（AR），雄激素对成骨细胞的调控是直接通过成骨细胞上的AR实现的，睾酮（T）、双氢聚酮（DHT）与AR具有较强的亲和力。最近的研究证实破骨细胞中也存在AR，雄激素在骨吸收方面的作用可能与雄激素对破骨细胞前体细胞分化成破骨细胞的抑制作用有关。
骨组织中存在5α还原酶和P450芳香化酶，骨细胞中的5α还原酶，可将T转化为对AR更具结合力的DHT；另外，T可在P450芳香化酶的作用下转化为雌激素，即作为一种雌激素前体发挥生物学作用。
雄激素参与成骨细胞的一系列功能，包括骨细胞的增殖、合成与分泌各种生长因子和细胞因子，产生骨基质蛋白（骨胶原、骨钙素、骨桥蛋白等），同时影响各种局部因子在骨代谢中起调节和相互平衡的作用。DHT能增加骨细胞内TGF-βmRNA的稳定性，促进成骨细胞分泌碱性成纤维细胞生长因子（FGF）和胰岛素样生长因子Ⅱ（IGF-Ⅱ），从而刺激成骨细胞的增殖，增加骨质的生成。此外，T、DHT具有抑制骨吸收的作用，可抑制对骨吸收作用很强的骨收刺激因子，如甲状旁腺素、白细胞介素1的作用。雄激素还可以通过增加Ⅰ型前胶原肽的分泌，刺激骨钙素的分泌以及抑制基质细胞分泌IL-6而影破骨细胞的增殖分化[2]。
1.1.31,25-(OH)2D3
1,25-(OH)2D3发挥生物活性作用主要是通过与靶器官组织细胞核上的维生素D受体（VDR）结合发挥作用。在肠道，1,25-(OH)2D3通过主动转运机制增加钙的吸收；在骨组织，1,25-(OH)2D3刺激骨的细胞分化和ALP、BGP、骨桥蛋白和胶原的合成，抑制细胞因子，如IL-1α，TNF-α的产生。
1,25-(OH)2D3在骨的吸收和形成代谢过程中起着双向作用：活性维生素D促进前体破骨细胞向破骨细胞分化，增加破骨细胞数量引起骨吸收增加；活性维生素D在刺激成骨细胞时能产生增强破骨细胞活性的因子，