阿尔茨海默病的药物治疗研究进展(1).pdf

药物流行病学杂志!!/##$年第"0卷第*期·0#’·

阿尔茨海默病的药物治疗研究进展

郭!远!!苗懿德!

!!关键词!阿尔茨海默病!药物治疗
!!中图分类号：%&$’(")*!!文献标识码：+!!文章编号："##,-#*’.（/##$）#*-#0#’-#$

!!阿尔茨海默病（[phone]’89584:84，+9）是老性胆碱能递质减少，导致记忆和认知功能障碍，产生
年人常见的神经系统退行性疾病，以痴呆为主要表+9症状［0］。
现，其典型的病理特征是老年斑（84;514<1:=>48，?@）+"在+9发病中的关键作用提示针对+"的
和神经纤维缠结（;4>7AB5C7511:7DE:;F148，GHI）及神经治疗是一个很有希望的研究方向。凡能减少+"产
元原发变性、坏死［"］。+9的病因和发病机制尚不生，加快其清除，或阻止其聚集，或对抗+"的毒性
清楚，目前认为是多种发病因素共同参与的异质性和抑制它所引起的免疫炎症反应和凋亡的方法都成
疾病。遗传因素中较为肯定的是/"号、"$号、"号为合理的治疗+9的策略。
及"’号染色体上的基因与+9有关。对+9的治疗"("!+"与分泌酶
目前尚无一种方法能从根本上停止其病理的退行性因为$L分泌酶在+"区中间切割，能减少+"
变，但对+9的研究从没有停止过，每年全球投入经的生成，因此寻找出$L分泌酶激动药可能会成为
费近千亿美元，新的研究进展不断出现。现将近年减少+"产生的方法之一。现已找到两个候选的$
研究较多的药物治疗靶点综述如下。L分泌酶激动药，即肿瘤坏死因子$转化酶（I+-
MO）和解整连蛋白———金属蛋白酶"#（+9+PL
淀粉样蛋白与的治疗
!""+9"#）。但是$L分泌酶激动药也是神经递质受体激
目前认为"淀粉样蛋白（+"）在脑组织中的沉动药，它对机体的影响远远大于其对+@@代谢的影
［$］
积可能是+9发生、发展的中心环节。+"是淀粉样响，因此不是分泌酶的治疗首选。
前体蛋白（+@@）的水解产物，相对分子量约为$("L分泌酶是产生+"的第一个关键酶。某些
/JK。+@@是一种大分子跨膜糖蛋白，在神经元和"L分泌酶抑制药能通过血脑屏障又能与"L分泌
星形胶质细胞中表达丰富。实验表明：+@@和学习、酶的大型活性位点相配合，是降低+"的有效方法。
［,］
记忆密切相关，+@@缺陷的小鼠出现年龄依赖性认"’’’年Q:88:7等首先用基因筛选的方法纯化出
知功能障碍，大脑神经元突触密度下降［/］。+@@可一种新的蛋白酶，称之为+@@的"位点剪切酶
（）。的过度表达可使分泌酶的活性
被不同的分泌酶加工，其中经"L分泌酶和#L分R+MOR+MO"
增加、的分泌酶水解产物增加，而用处
泌酶剪切可生成+"。根据分泌酶水解位点不同，产+@@"R+MO
理培养神经元的比其他细胞更易产生。因
生的+"可能含有0’L$0个氨基酸，其中+"$/是+@@+"
此抑制可减少的产生。最近有报道，
+9患者?@的主要成分。+"$/比+"$#具更高成R+MO+"
纤维性，更易聚集，早期即可选择性地在淀粉样蛋白R+MO基因敲除的小鼠大脑神经元虽然缺乏，但小
板块中沉积。鼠发育健康，而且这种小鼠的大脑皮层原代培养也
淀粉样蛋白级联反应假说认为各种原因引起的未检测到"分泌酶活性，+"大大减少，这为"分泌
酶作为治疗靶点的可行性提供了证据［*］。因此
+"增加和聚集，尤其是+"$/在脑组织沉积所形成+9
寻找具治疗作用的抑制药给药学工作者带来
的老年斑具有神经毒性，能引起神经元内M:/)浓R+MO
新挑战。
度增加，激活蛋白激酶，引起微管相关的E:>蛋白高
另一种减少的方法是抑制分泌酶。
度磷酸化，使螺旋丝受损，继而形成纤维缠结。+"+"$/#L#
分泌酶是一种天冬氨酰蛋白酶，等［&］根据这
的沉积还能引起各种免疫N炎症反应和神经毒性级LSA1B
联反应，导致广泛的神经元变性或死亡，可出现渐进一特点设计出#L分泌酶抑制剂二氟酮，可选择性
减少。由于抑制剂在减少的同时
+"$/R+MO+"$/
北京大万方数据学人民医院高干科（北京）。也减少，对体内环境影响较大，而分泌酶抑
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制剂只选择性地减少，故抑制分泌酶可能是定，从而人体能通过它的正常清除机制将它们破碎。
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较好的靶途径。伦敦大学和0D;<9公司开发的新药1>->1能明显
［］
目前应用分泌酶治疗!$尚在研究阶段，还面地耗竭淀粉样蛋白沉积中的:!>*)。尽管阻止!!
临诸多问题，但是由于!!在!$发病中的重要作级联反应的靶点很多，但大多数尚不能发展为药物，
用，只要部分抑制其中任一种分泌酶，使!!水平下因为还没有确定它们在!$病理过